Les circuits thalamo-striataux et leurs connectivité synaptique

Les projections thalamo-striatales en provenance des différents noyaux thalamiques.

Les afférences thalamiques ciblant le striatum proviennent majoritairement des noyaux intralaminaires du thalamus (Macchi et al., 1984). Chez le rongeur, ils correspondent

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rostralement au noyau central latéral (CL) et caudalement au noyau parafasciculaire (Pf) (Berendse and Groenewegen, 1990; Castle et al., 2005; Smith et al., 2009b).

Dans le cadre de notre étude nous nous sommes intéressés au Pf (ou complexe CM/Pf chez les primates), la principale source de projections thalamo-striatales (Berendse and Groenewegen, 1990; Castle et al., 2005; Deschênes et al., 1996; François et al., 1991; Lacey et al., 2007; McFarland and Haber, 2000; McHaffie et al., 2005; Parent and Parent, 2005; Raju et al., 2006, 2008; Sadikot et al., 1992; Smith and Parent, 1986; Smith et al., 2009b). Ces projections sont organisées topographiquement : la région latérale du Pf cible l’aire latérale du striatum dorsal ; la région médiale projette sur l’aire ventro-médiale du striatum dorsal et l’aire dorso-latérale du striatum ventral (Van der Werf et al., 2002; Vercelli et al., 2003). Chez les primates, le CM (équivalent de la partie latérale du Pf chez les rongeurs) projette vers la région striatale sensorimotrice (ou striatum dorso-latéral), tandis que le Pf (Pf médial chez les rongeurs) cible les régions limbiques et associatives du striatum (Groenewegen and Berendse, 1994). Le Pf projette, dans une moindre mesure, vers le cortex cérébral (Galvan and Smith, 2011; Parent and Parent, 2005; Sadikot et al., 1992), le noyau sous-thalamique (Mengual et al., 1999; Mouroux et al., 1995), le noyau entopédonculaire (Yasukawa et al., 2004) et le noyau réticulaire du thalamus (Van der Werf et al., 2002).

En plus du Pf, d’autres noyaux thalamiques intralaminaires et non-intralaminaires envoient des afférences au striatum. Les noyaux intralaminaires rostraux (centro-latéral, para-central, centro-médial), le noyau medio-dorsal (MD), le pulvinar, le noyau postérieur latéral, et le groupe des noyaux thalamiques moteurs sont également des sources de projections thalamiques vers le striatum dorsal (Alloway et al., 2014; Beckstead, 1984; Groenewegen and Berendse, 1994; Royce, 1978; Smith and Parent, 1986; Smith et al., 2004, 2009b). Contrairement au Pf, ces noyaux ciblent principalement le cortex cérébral et innervent le striatum de façon diffuse (Deschenes et al., 1996; Deschênes et al., 1996; Macchi et al., 1984; Royce, 1983; Smith et al., 2004, 2009b). La topographie de ces projections correspond, comme pour le Pf, à l’organisation fonctionnellement ségrégée du striatum (Berendse and Groenewegen, 1990, 1991; Groenewegen and Berendse, 1994).

63 L’organisation de la connectivité synaptique thalamo-striatale.

La combinaison de la microscopie électronique et d’études de traçages neuronaux a permis d’obtenir des informations détaillées de l’organisation synaptique thalamo-striatale chez le singe et le rat. Les afférences thalamo-striatales, ainsi étudiées, ont été séparées en deux groupes : 1) celles ne provenant pas du CM/Pf et 2) celles provenant du CM/Pf (Figure 21). Comme les afférences cortico-striatales, les entrées thalamo-striatales ne provenant pas du CM/Pf ciblent essentiellement les épines dendritiques des MSNs chez les rongeurs (Dubé et al., 1988; Kemp and Powell, 1971; Lacey et al., 2007; Raju et al., 2006; Xu et al., 1991) (Tableau 1). En opposition, la majorité des afférences en provenance du complexe CM/Pf (entre 70 et 90% chez le rat et le singe) forment des synapses au niveau des troncs dendritiques des MSNs (Dubé et al., 1988; Lacey et al., 2007; Raju et al., 2006, 2008; Sadikot et al., 1992; Sidibé and Smith, 1996; Smith et al., 1994) (Tableau 1). Il existe également une hétérogénéité de la connectivité puisque, un groupe minoritaire de neurones du CM/Pf cible indifféremment les troncs et les épines dendritiques, alors que deux autres groupes ciblent exclusivement un de ces compartiment (Lacey et al., 2007). Les entrées dopaminergiques sont localisées majoritairement à proximité des synapses axo-épineuses (Arbuthnott and Wickens, 2007; Arbuthnott et al., 2000; Moss and Bolam, 2008; Rice and Cragg, 2008) (voir Xu et al., 2012). Par conséquent, il a été suggéré que la modulation dopaminergique affecterait plus fortement les entrées cortico- et thalamo-striatales ne provenant pas du CM/Pf (Bamford et al., 2004; Smith and Bolam, 1990). Les interneurones GABAergiques parvalbumine-positifs (Rudkin and Sadikot, 1999; Sidibé and Smith, 1999) et les interneurones cholinergiques striataux (Lapper and Bolam, 1992; Meredith and Wouterlood, 1990; Sidibé and Smith, 1999) sont également la cible du complexe CM/Pf.

64 Figure 21 : Résumé des caractéristiques anatomiques, fonctionnelles et pathologiques des afférences thalamo-striatales provenant soit du complexe CM/Pf soit des autres noyaux thalamiques (i.e., non CM/Pf). (1) Le CM/Pf projette préférentiellement au striatum alors que le CL projette préférentiellement au cortex. (2) Le CM/Pf innerve principalement la matrice striatale alors que le CL innerve indifféremment la matrice et les striosomes. (3) Au niveau du striatum, les afférences en provenance du CM/Pf sont denses et focales alors que celle du CL sont diffuses. (4) Le CM/Pf contacte les MSNs et les interneurones (int) alors que CL contacte essentiellement les MSNs (5) les synapses CM/Pf-MSN sont majoritairement axo-dendritiques tandis que les synapses CL-MSN sont presque exclusivement axo-épineuses. (6) Les afférences dopaminergiques convergent au niveau des épines dendritique mais pas au niveau du tronc dendritique. (7) Le ratio NMDA/AMPA est supérieur aux synapses CM/Pf-MSNS qu’aux synapses CL-MSN. D’après Smith et al., 2014.

65 Tableau 1 : Connexions synaptiques entre les afférences thalamo-striatales en provenance des noyaux thalamiques CL et CM/Pf. * les structures non-classées ne correspondent ni à des synapses axo-épineuses ni à des synapses axo-dendritiques. A noter que le contact n’a jamais lieu au niveau du soma. D’après Lacey et al., 2007.

Plus récemment, les transporteurs glutamatergiques vGluT1 et vGlut2 ont été identifiés comme étant des marqueurs sélectifs des afférences cortico-striatales et thalamo-striatales, respectivement. Au niveau des MSNs de rongeur et de primate, 95% des synapses cortico-striatales vGluT1-positives sont axo-épineuses et 5% sont axo-dendritiques (Barroso-Chinea et al., 2008). La distribution des synapses thalamo-striatales exprimant vGluT2 est plus hétérogène puisque, 50 à 65% d’entre elles sont axo-épineuses chez le singe (Raju et al., 2008) ; ce taux monte à 80% chez le rat (Lacey et al., 2007; Raju et al., 2006). Cette hétérogénéité synaptique thalamo-striatale est dûe au CM/Pf ciblant majoritairement les troncs dendritiques et les autres noyaux thalamiques projetant aux épines dendritiques (Raju et al., 2006). Le CM/Pf projetant essentiellement dans la matrice, il y a également un déséquilibre des ratios synapses vGluT2 positives axo-dendritiques/axo-épineuses entre la matrice (ratio de 45/55) et les striosomes (ratio de 10/90) (Herkenham and Pert, 1981; Raju et al., 2006; Sadikot et al., 1992). A contrario, l’organisation synaptiques des afférences cortico-striatales vGluT1-positives ne diffère pas entre la matrice et les striosomes (Raju et al., 2006).

Cependant, ces résultats basés sur l’utilisation de transporteurs glutamatergiques comme marqueurs spécifiques des afférences cortico- et thalamo-striatales sont à interpréter avec précaution. D’abord, de nombreuses synapses glutamatergiques dans le

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striatum n’expriment ni vGluT1 ni vGluT2. Leur proportion est de 25% chez le singe (Raju et al., 2008) et monte à 40% chez les rats (Fujiyama et al., 2004, 2006; Huerta-Ocampo et al., 2014; Kaneko and Fujiyama, 2002; Lacey et al., 2005). Deux hypothèses concernent ces synapses : 1) soit elles expriment très faiblement vGluT1 et/ou vGluT2 ce qui rend leur détection difficile, 2) soit elles expriment un autre transporteur au glutamate vGluT(s) non identifié. Un autre élément à prendre en compte est l’expression des ARNm des différents vGluT. En effet, l’ARNm vGluT2 est exprimé uniquement au niveau des terminaisons thalamo-striatales en provenance des noyaux intralaminaires et de la ligne médiane du thalamus. Les terminaisons provenant des noyaux thalamiques ventraux co-expriment à la fois les ARNm vGluT1 et vGluT2 (Barroso-Chinea et al., 2008).

Impact de la voie thalamo-striatale sur les voies trans-striatales directe et la indirecte.

Les MSNs de la voie directe et indirecte reçoivent une même proportion de projections thalamiques (vGluT2-positives) et corticales (vGluT1-positives) chez le rat (Doig et al., 2010; Lei et al., 2013). Cependant, le nombre total de synapses cortico-striatales est supérieur à celui des synapses thalamo-striatales pour un MSN donné (Huerta-Ocampo et al., 2014). D’un point de vue électrophysiologique, les MSNs des deux voies trans-striatales répondent efficacement aux stimulations thalamo- et cortico-striatales aussi bien ex vivo qu’in vivo (Ding et al., 2008; Ellender et al., 2011, 2013; Huerta-Ocampo et al., 2014; Kocsis and Kitai, 1977; Vandermaelen and Kitai, 1980).