Les interneurones GABAergiques

Les interneurones GABAergiques de type « fast-spiking » (FSIs). Les interneurones

GABAergiques exprimant la parvalbumine dits « fast-spiking » représentent 1-2% de la population neuronale du striatum dorsal chez les rongeurs (Tepper and Bolam, 2004; Tepper et al., 2004, 2008). Ils sont caractérisés par un corps cellulaire rond d’environ 16 μm de diamètre (Figure 6B). L’arbre dendritique de ces interneurones (environ 500 μm de diamètre) est très ramifié et dépourvu d’épine. Leur axone est quant à lui court et forme une arborisation dense, via ses collatérales (l’arborisation axonale s’étend sur un diamètre de 300 à 400 µm), favorisant les contacts locaux (Kawaguchi et al., 1995). Les arborisations dendritiques et axonales des FSIs s’étendent indifféremment dans les territoires matriciels et striosomaux (Fukuda, 2009; Kubota and Kawaguchi, 1993), permettant ainsi de faire un lien entre ces deux compartiments anatomo-fonctionnels (voir §2.1.1.).

Ex vivo, les FSIs ont un potentiel de membrane hyperpolarisé au repos (autour de -70

mV) et une résistance d’entrée de 100-170 MΩ. Les potentiels d’action de ces interneurones ont une durée très courte (environ 1 ms) et sont suivis d’une phase de post-hyperpolarisation de grande amplitude et de très courte durée (3 ms) (Taverna et al., 2007). L’injection somatique d’un courant dépolarisant dans ces interneurones déclenche une

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décharge à fréquence élevée (40 Hz en moyenne et pouvant atteindre 200 Hz (Kawaguchi, 1993; Kawaguchi et al., 1995; Taverna et al., 2007)) (Figure 6B). Cette dernière caractéristique est à l’origine de leur appellation électrophysiologique de neurones « fast-spiking ».

Le cortex et le thalamus envoient de puissantes afférences glutamatergiques aux interneurones « fast-spiking » (Mallet et al., 2005; Ramanathan et al., 2002; Sciamanna et al., 2015) (voir §4.). Les interneurones « fast-spiking » sont connectés les uns aux autres par des jonctions gap créant ainsi un réseau dont la décharge pourrait être synchronisée (Koós and Tepper, 1999a; Tepper et al., 2004). Ce réseau GABAergique local est largement modulé par un autre réseau local constitué d’interneurones cholinergiques. En effet, l’acétylcholine a un double effet sur les interneurones GABAergiques : un effet excitateur les dépolarisant via l’activation des récepteurs nicotiniques somatiques ; et un effet inhibiteur au niveau de terminaisons axonales via les récepteurs muscariniques M1/4, réduisant ainsi l’inhibition qu’exercent les FSIs sur les MSNs (Koós and Tepper, 2002). Les afférences dopaminergiques ciblant les FSIs striataux ont un double effet excitateur : directe via l’activation récepteurs D1

présent sur ces interneurones (Bracci et al., 2002; Centonze et al., 2003) ; et indirecte, par l’inhibition des afférences GABAergiques ciblant les FSIs via l’activation des récepteurs D2

pré-synaptiques (Bracci et al., 2002). Des connexions des MSNs sur les FSIs n’ont jamais été observées (Koós and Tepper, 1999a; Taverna et al., 2007).

Les FSIs ciblent les MSNs essentiellement au niveau de leur soma et de leurs dendrites proximaux où ils exercent une puissante inhibition de type « feed-forward » (Kreitzer, 2009; Tepper and Bolam, 2004; Tepper et al., 2004, 2010). Les MSNs, appartenant indifféremment à la voie directe ou à la voie indirecte (Planert et al., 2010), sont contactés par 4 à 27 FSIs (Koós and Tepper, 1999a). Un potentiel d’action émis par un seul FSI peut induire un potentiel post-synaptique inhibiteur capable de retarder ou même d’empêcher la décharge du MSN (Koós and Tepper, 1999a; Paille et al., 2013). L’inhibition, des MSNs par ces interneurones, est plus forte que celle des collatérales récurrentes des MSNs (Koos et al., 2004) et est médiée par l’activation des récepteurs ionotropiques GABAA (Koos et al., 2004). Le GABA peut également activer les récepteurs métabotropiques GABAB essentiellement localisés sur les terminaisons corticales diminuant la réponse cortico-striatale (Nisenbaum et al., 1992). Les FSIs ont un rôle clef dans le contrôle de la décharge des MSNs via la

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modulation de leur excitabilité et de leur intégration d’entrées excitatrices. Le fort poids inhibiteur des interneurones sur les MSNs indique que cette inhibition « feed-forward » pourrait augmenter la sélectivité des informations corticales et thalamiques par les MSNs. En effet, ces interneurones GABAergiques, qui reçoivent des connexions monosynaptiques cortico- et thalamo-striatales sont activés peu avant les MSNs (Fino et al., 2008; Mallet et al., 2005). Les FSIs pourraient donc inhiber très efficacement les MSNs recevant des entrées faibles du cortex et du thalamus. De cette façon, la mise en place de canaux fonctionnels parallèles au sein du striatum pourrait être renforcée ainsi que leur rôle dans la transmission des informations cortico- et thalamo-striatales pertinentes.

Dans ce doctorat, une partie des expériences de plasticité thalamo-striatales a été réalisée sur les interneurones « fast-spiking » striataux, d’où ce chapitre qui leurs est consacré.

Les interneurones GABAergiques de type « persistent and low-threshold spiking » (PLTS).

Ces interneurones GABAergiques représentent environ 1-2% des neurones striataux chez le rongeur (Kawaguchi, 1993; Kawaguchi et al., 1995; Rymar et al., 2004). Ils possèdent un corps cellulaire allongé et irrégulier (environ 15 μm de diamètre) duquel part trois ou quatre longs dendrites (30-50 µm), non épineux et beaucoup moins ramifiés que ceux des autres interneurones GABAergiques (Figure 6C). Leur arborisation axonal est particulière car d’une part elle est la moins dense des neurones striataux et d’autre part elle est la plus étendue (certains axones mesurent jusqu’à 1 mm) (Tepper et al., 2010). Les interneurones PTLS peuvent co-exprimer différentes combinaisons de marqueurs tels que la NO-synthase, la somatostatine, la NADPH-diaphorase ou le neuropeptide Y (Gittis and Kreitzer, 2012; Rymar et al., 2004).

Leur signature électrophysiologique se caractérise par l’émission d’un doublet de potentiels d’action à la rhéobase suivi par une décharge persistante dépendante du calcium (Fino and Venance, 2011; Kawaguchi, 1993; Kawaguchi et al., 1995)(Figure 6C). Pour cette raison, ils ont été nommés interneurones PLTS pour « persistent and low-threshold spiking » (PLTS). Ex vivo, ces interneurones ont un potentiel de repos relativement dépolarisé (environ -60 mV), une résistance d’entrée forte (>300 MΩ) et un seuil de potentiel d’action bas (Tepper et al., 2010).

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Comme les FSIs, les interneurones PLTS sont innervés par des afférences glutamatergiques en provenance du cortex et du thalamus (Kubota and Kawaguchi, 2000; Sidibé and Smith, 1999; Vuillet et al., 1989). Ils contactent en retour les dendrites des MSNs principalement au niveau du cou des épines, formant des synapses inhibitrices de poids relativement faibles (Gittis et al., 2010; Kubota and Kawaguchi, 2000). L’aire des contacts synaptiques de ces interneurones avec leurs cibles est plus petite que celle formée par les FSIs (Kubota and Kawaguchi, 2000).

De par l’agencement anatomique de leurs synapses sur le cou des épines dendritiques des MSNs, les interneurones PLTS pourraient inhiber la transmission de potentiels excitateurs de l’épine vers les dendrites, via le GABA. Il a été observé que ces interneurones inhibaient les MSNs (Tepper and Bolam, 2004). D’autre part, le monoxyde d’azote (NO) libéré par ces interneurones augmente le couplage diffusionnel (via les synapses électriques) entre MSNs (O’Donnell and Grace, 1996). Cela pourrait contribuer à la synchronisation des décharges d’un groupe de MSNs électriquement couplés et ainsi impacter les transmissions cortico- et thalamo-striatales (Centonze et al., 2003).

Autres types d’interneurones GABAergiques. Au moins quatre autres types d’interneurones

GABAergiques sans épine sont décrits dans la littérature. Les interneurones immuno-réactifs pour la calretinine (Kawaguchi et al., 1995) ont une taille moyenne (12-20 µm) et sont dispersés dans la partie caudale du striatum (Bennett and Bolam, 1993). Ces interneurones, représentent 0.8% des neurones striataux chez le rat (Rymar et al., 2004). Les interneurones à calrétinine ont une signature électrophysiologique de type « low-threshold spiking » (Koós and Tepper, 1999a). Ils exercent un contrôle inhibiteur de l’excitabilité des MSNs pouvant retarder ou empêcher les potentiels d’action (Tepper and Bolam, 2004).

Parmi les populations minoritaires il y a notamment : 1) les interneurones qui expriment la TH (Ünal et al., 2011) sans avoir la capacité de relâcher de la dopamine (Tritsch et al., 2016; Xenias et al., 2015) ; 2) les interneurones à Neuropeptide-Y neurogliaform (NPY-NGF) qui transforment l’activité synchrone des interneurones cholinergiques en inhibition des MSNs (Ibáñez-Sandoval et al., 2011) ; et 3) les interneurones à adaptation rapide (FAIs) qui reçoivent de puissantes afférences cholinergiques et sont fortement connectés aux MSNs (Faust et al., 2015).