Les cDCs ont des mécanismes différents de survie

Différentes équipes, ainsi que notre laboratoire, ont démontré le rôle important des membres de la famille BCL-2 dans la survie des cDCs [203, 288, 325, 326]. La famille des bcl-2 molécules se divise en trois groupes, les molécules proapoptotiques ayant un domaine BH-3, les membres de la famille BAX/BAK, ainsi que les molécules anti-apoptotiques de la famille BCL-2. Les BH-3 protéines regroupent au moins 8 membres, dont BIM, PUMA, BAD et NOXA. Ces protéines induisent, de façon directe ou indirecte, le complexe BAX/BAK entraînant l’apoptose suite à l’activation des caspases. En absence d’une situation de stress, les molécules anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 (BCL-2, BCL-X, A1, MCL-1) sont associées aux molécules BAX/BAK afin d’empêcher leur interaction avec les BH-3 molécules [295, 327]. Nous avons démontré que Bim contrôle spécifiquement les proportions de mcDCs, mais pas les cDC1 ni cDC2 à l’état de base, suggérant que les différents sous-types de cDCs utilisent des mécanismes distincts pour réguler leur survie [324].

Les cDCs expriment de façon constitutive la protéine A1 ainsi que de hauts niveaux de Bcl-2, MCL-1 et Bcl-X [288, 328]. De façon surprenante, augmenter la voie de Bcl-2 n’impacte que peu la survie des cDCs, tandis que l’inhibition de l’expression de A1 ou Mcl-1 diminue de façon importante leur survie, suggérant que Bcl-2 n’est pas une voie importante pour l’homéostasie des cDCs [288]. Il est connu que les cDC1 sont plus apoptotiques que les cDC2 [329]. De manière attendue, nous avons observé que les cDC1 expriment de plus hauts niveaux de BIM ainsi qu’une plus grande proportion de cellules caspase-3 positives, en comparaison aux cDC2 et mcDCs [324]. Les mcDCs, quant à elles, se distinguent des cDC2 par un pourcentage de cellules caspase-3 plus élevé (Annexe 2). Cependant, la majorité des

sous-type de cDCs. Étant donné les différences de fonctions des sous-types de cDCs, comprendre leurs mécanismes de survies spécifiques est important.

Afin de déterminer la régulation spécifique de chaque sous-population de cDCs, une quantification par qPCR des transcrits ou protéique par cytométrie en flux, pourrait être réalisée. Une étude a montré, par immunobuvardage de type Western, aucune différence au niveau protéique de BCL-2, BCL -X, A1 et MCL-1 entre les cDC1 et cDC2 [288]. Cependant, les différents isoformes existant pour ces molécules n’ont pas été étudiés. Prendre en considération les isoformes des ces molécules anti-apoptotiques ainsi que des molécules pro- apoptotiques comme BIM, PUMA ou BAX et BAK pourraient permettre de mettre en évidence des différences dans les interactions des membres de la famille BCL-2, en fonction des sous-types de cDCs.

Les mécanismes de régulation de ces molécules sont complexes [327]. L’expression plus ou moins forte de ces molécules n’est pas le seul moyen de les réguler. En effet, la séquestration ou l’affinité d’interaction des partenaires, les modifications post-traductionnelles et post-transcriptionnelles sont autant de mécanismes décrits dans le contrôle de l’apoptose [295, 327]. Une solution pour explorer les voies d’apoptose requises spécifiquement pourrait être d’utiliser des modèles de souris déficientes. Des chimères hématopoïétiques reconstituées avec des moelles osseuses issues d’une souris déficiente pour tout les isoformes de A1 ou d’une souris haplo-insuffisante pour Mcl-1, présentent un défaut en cDCs [288, 330]. Il serait pertinent d’évaluer le nombre ainsi que le potentiel de survie ex vivo de chaque sous-type de cDCs dans ces modèles. De plus, l’inhibition de plusieurs voies de survie conduit à un effet cumulatif sur la survie des cDCs [328]. Il pourrait donc être intéressant de déterminer comment sont modulées les autres molécules pro et anti-apoptotiques dans ces souris en

fonction des sous-types de cDCs. De plus, élargir cette étude aux sous-types de cDCs dans différents tissus permettrait de comprendre la régulation des sous-populations de cDCs en fonction de leur environnement.

Les voies moléculaires contrôlant la survie des cDCs sont peu décrites dans la littérature. Cependant, le rôle des cytokines dans leur survie est bien connu même si les mécanismes reliés sont encore imprécis. Le GM-CSF associé au FLT3L par exemple sont important pour maintenir le nombre de cDCs in vivo notamment pour les cDCs du derme et dans les ganglions drainants de la peau [331]. De plus, la présence de GM-CSF réduit l’expression de BIM dans des cultures de BMDC in vitro [203]. À l’inverse, l’IL-10 est décrite comme cytokine favorisant la mort des cDCs in vitro via l’inhibition des molécules BCL-2 et BCL-xL [332]. Un autre exemple est le TGF-β, requis pour le développement des cellules de Langerhans, mais qui induit l’apoptose in vivo des DCs différenciées de monocytes dans des modèles de tumeurs [333, 334]. Le besoin en cytokines en fonction des tissus est donc important pour la génération de sous-types particuliers, notamment dans les intestins et dans la peau. Il est suggéré que ces cytokines sont nécessaires pour leur différenciation, mais on ne peut pas exclure leur implication dans les mécanismes de survie de ces dernières. L’impact des cytokines sur la survie des sous-types de cDCs, en fonction des tissus, est donc un aspect important à prendre en considération.