La phagocytose des corps apoptotiques par les mcDCs

Les mcDCs sont des APCs conventionnelles capables de présenter des peptides issus de corps apoptotiques [193, 194, 304]. La phagocytose de ces corps apoptotiques conduit à leur dégradation et à la génération de peptides antigéniques qui seront stockés dans des endosomes non acidifiés [194]. À l’inverse des cDC1, la présentation de peptide d’Ag dérivés de corps apoptotiques conduit à un bris de tolérance [193, 194]. L’éfférocytose nécessite deux partenaires, le corps apoptotique et dans notre étude, la cDC.

Les corps apoptotiques peuvent agir directement sur les cDCs via la sécrétion de différentes molécules. Par exemple, la synthèse de PtdSer par les corps apoptotiques favorise leur phagocytose [312, 313]. De plus, les cellules apoptotiques produisent des signaux qui contribuent à favoriser une réponse anti-inflammatoire suite à la phagocytose, tels que la thrombospondine-1 (TSP-1) ou l’AMP. Ces molécules inhibent la production de cytokines inflammatoires par les cDCs [314, 315]. Les corps apoptotiques diffèrent donc les uns des autres en fonction des molécules qu’ils secrètent. Ils agiront différemment sur la maturation des cDCs et/ou les cytokines qu’elles produiront. Le mécanisme particulier des mcDCs tel que la production d’IFN de type I suite à la phagocytose de ces cellules en apoptose, en opposition aux profils tolérogéniques des cDC1 par exemple, pourrait être lié à leur reconnaissance de corps apoptotiques. Il serait possible que les cDC1 phagocytent des corps apoptotiques capables d’inhiber la production de cytokines inflammatoires tandis que les mcDCs reconnaîtraient des cellules apoptotiques présentant un autre profil en cytokines. Cependant, dans le cas des mcDCs, il semble peu probable que la source des corps apoptotiques soit la raison des fonctions différentes entre les mcDCs et les cDCs. En effet, dans les différentes études qui ont montré leur spécificité dans les bris de tolérance, les corps apoptotiques provenaient de la même source de cellules, par exemple une lignée tumorale irradiée [194]. Cela suggère donc que ce serait des mécanismes de reconnaissance, d’interaction avec les cellules apoptotiques et/ou de processing des Ag qui diffèrent entre les mcDCs et les cDCs, entraînant des finalités sur la réponse immune différente.

Une des raisons expliquant la tolérance induite suite à la présentation d’Ag dérivés de corps apoptotiques et la non-maturation des DCs [16, 316]. Les DCs immatures vont donc

costimulation aux LT. A l’état de base, les mcDC, cDC1 et cDC2 expriment des niveaux similaires de CD80, CD86, CD40 ainsi que le MHC-I et II [194]. Cependant, il serait intéressant de déterminer le profil de maturation des mcDCs suite à la mise en culture avec les corps apoptotiques et de vérifier si cette absence de maturation est retrouvée. En effet, si la non-maturation est associée à une tolérance immune, la maturation spécifique des mcDCs suite à une culture avec des cellules en apoptose pourrait expliquer l’induction de bris de tolérance et la sécrétion d’IFN de type I. Un autre mécanisme de contrôle de la maturation des APCs lors de la phagocytose de cellules en apoptose est l’inhibition de la réponse des TLRs par les corps apoptotiques [317, 318]. L’activation des TLRs est importante pour l’activation des voies de signalisation conduisant à la synthèse de cytokines pro-inflammatoires [319]. Plus particulièrement, la signalisation via le TLR3 et le TLR4 initie la synthèse d’IFN de type I par, entre autres, l’expression d’IRF-3. L’IFN de type I est capable par rétroaction positive suite à son interaction sur son récepteur, d’augmenter la synthèse d’IFN par la cellule [319]. Cette rétroaction positive dans les pDCs, fortes productrices d’IFN de type I, est liée à leur expression plus élevée d’IRF-7 [320] tandis que la production par les cDC1 requiert IRF-8 [321]. Les mcDCs n’expriment pas IRF8, cela suggère qu’elles utiliseraient un autre mécanisme de rétroaction positif (Audiger et al., Figure 5, Chapitre 1, soumit à J. Immunol). La caractérisation de l’expression des TLRs en surface des mcDCs, avant et après cultures avec des corps apoptotiques, pourrait déterminer si la voie d’initiation de la production d’IFN de type I est différente de celles décrites pour les autres APCs. De plus, caractériser l’expression du récepteur à l’IFN de type I (IFNAR) ainsi que des facteurs de transcriptions IRF-3 et IRF-7, avant et après mises en cultures avec corps apoptotiques, déterminera si des

différences intrinsèques aux mcDCs peuvent expliquer leur capacité à produire de hauts niveaux d’IFN de type I, suite à la phagocytose des cellules apoptotiques.

Les mcDCs et les cDC1 sont capables de présenter de façon croisée des antigènes dérivés de corps apoptotiques [82, 193, 194]. Néanmoins, elles présentent des différences dans leurs mécanismes de stockages des peptides et dans l’induction ou non d’une réponse immune [194]. Comprendre comment les peptides présentés par les mcDCs sont générés en comparaison aux cDC1 pourrait mettre en évidence le mécanisme relié aux fonctions spécifiques des mcDCs. Le pH des endosomes à un rôle majeur dans la présentation croisée [240]. Il est décrit que le pH des cDC1 est spécifiquement contrôlé par la GTPase Rac2 qui permet la formation du complexe NOX2 au phagosome. Ce complexe permet la production de ROS au sein des phagosomes et prévient leur acidification, condition nécessaire pour la présentation-croisée [322]. De manière intéressante, les cellules apoptotiques sont capables de réduire la production de ROS ce qui à terme inhibera la réponse inflammatoire. Il est donc envisageable que les mcDCs suite à la détection d’un corps apoptotique continuent à produire de hauts niveaux de ROS conduisant notamment à l’activation des voies NF-kB impliquées dans la production d’IFN de type I. Cela expliquerait pourquoi les cDC1 et les mcDCs, mises en présence de la même source de corps apoptotiques, induisent une tolérance ou un bri de la tolérance de la réponse immune respectivement.