Les approches temporelles

Diff´erentes ´echelles de temps sont rencontr´ees en signalisation : de l’activation d’une

prot´eine en quelque seconde, `a la r´egulation d’un g`ene en plusieurs heures. Le d´eveloppement

de mod`eles n´ecessite d’int´egrer ces r´eactions dans un syst`eme unique avec une dynamique

coh´erente. Que ce soit dans les approches centr´ees sur les r´eactions ou sur les noeuds,

le choix d’un mod`ele de temps est crucial. Dans les mod`eles bas´es sur les r´eactions, la

question est de savoir quelle r´eaction a lieu `a quel moment. Pour les mod`eles bas´es sur

les mol´ecules, il faut savoir quand les mol´ecules changent d’´etats. L`a encore il n’y a pas

de r´eponse absolue, tout mod`ele dynamique est bas´e sur un certain sch´ema temporel, du

temps physique quantitatif, au temps logique qualitatif.

Les sch´emas de base

Dans les mod`eles diff´erentiels le temps est explicite, il est int´egr´e dans les constantes

des mod`eles. Il s’agit d’un temps physique, continu et il implique l’existence d’une horloge

universelle. C’est `a dire que toutes les constantes cin´etiques bas´ees sur les exp´erimentations

sont toutes bas´ees sur le mˆeme chronom`etre, avec un r´ef´erentiel universel.

Dans les approches discr`etes le temps est logique, on s’int´eresse surtout `a

l’ordon-nancement des ´ev´enements. La dynamique d´epend de la fa¸con dont sont actualis´ees les

variables (mol´ecules/r´eactions). Dans les approches mol´ecules centr´ees, les deux sch´emas

les plus utilis´es sont le synchrone et l’asynchrone et la question est de savoir quels sont

les noeuds qui sont susceptibles de changer d’´etat. C’est `a dire, les noeuds sur lesquels la

r`egle d’´evolution va ˆetre appliqu´ee. Le sch´ema synchrone actualise toutes les variables `a

chaque pas de temps. Ce sch´ema est donc d´eterministe, chaque ´etat du mod`ele au temps

tne pouvant conduire qu’a un seul ´etat au tempst+ 1. Pour cette raison le sch´ema

dyna-mique synchrone peut s’av´erer trop contraignant et les dynadyna-miques observ´ees in-vivo ne

sont pas toujours reproduites. A l’inverse, le sch´ema asynchrone consid`ere qu’une et une

seule variable peut ˆetre actualis´ee `a chaque pas. Cette dynamique est par d´efinition non

d´eterministe, car plusieurs variables sont potentiellement actualisables, il est n´ecessaire de

choisir une de ces variables ou de tester les multiples possibilit´es. Ainsi un ´etat au tempst

augmen-tation des trajectoires dans le graphe de transition d’´etats. Pour r´eduire les possibilit´es,

il est possible de fixer l’ordre dans lequel les variables sont actualis´ees, rendant ainsi le

mod`ele d´eterministe. Plusieurs ordres peuvent ˆetre simuler, et l’impact sur la dynamique

est ensuite analys´e. La dynamique asynchrone g´en`ere d’avantage de comportements que

le sch´ema synchrone, cependant toutes les possibilit´es ne peuvent ˆetre test´ees en pratique.

A partir du mod`ele Bool´een pr´esent´e en Figure 2.5, le graphe de transition d’´etats peut

ˆetre obtenu avec la dynamique synchrone (Figure 2.8A) ou asynchrone (Figure 2.8B).

La dynamique asynchrone offre plus de possibilit´es, cependant pour ˆetre compl`etement

exhaustif, il faudrait pouvoir tester toutes les combinaisons possibles o`u `a chaque pas

1,2, . . . , n variables sont actualis´ees (n´etant le nombre de variables du mod`ele). Une telle

dynamique n’est cependant pas applicable en pratique, le nombre de combinaisons ´etant

bien trop grand pour ˆetre simul´e.

Fig.2.8: Graphe de transition d’´etat obtenue avec le mod`ele pr´esent´e en Figure 2.5 suivant

les r`egles du Tableau 2.2. L’´etat basal des noeudsK etBest ´egal `a 1, les autres ´etant nuls.

(A) Dynamique synchrone, toutes les valeurs sont actualis´ees `a chaque pas. La dynamique

´etant donc d´eterministe, chaque ´etat poss`ede un unique successeur (potentiellement lui

mˆeme si c’est un ´etat stable). A l’´etat 0000, B et K peuvent passer de 0 `a 1. L’´etat

suivant est donc 0101. (B) Dynamique asynchrone, un seul noeud est actualis´e par pas de

temps. Lorsque plusieurs noeud peuvent changer de valeurs, il existe plusieurs successeurs

`

a l’´etat courant. La dynamique est ainsi ind´eterministe. A l’´etat 0000, B et K peuvent

passer de 0 `a 1. L’´etat suivant peut donc ˆetre 0100 si B est actualis´e, ou 0001 si K est

actualis´e. Les deux dynamiques poss`edent les mˆemes ´etats stables. Ici l’unique ´etat stable

(sans arc sortant) est 1111 o`u tous les noeuds sont `a 1.

Pour les mod`eles bas´es sur des r´eactions comme les r´eseaux de Petri, les conditions

n´ecessaires au tirage des transitions influencent le temps. Contrairement aux mod`eles

mol´ecules centr´ees, seul un sous-ensemble des valeurs est actualisable `a chaque pas. Ce

sous-ensemble est d´etermin´e par les transitions tirables ou non. En effet, si une transition

n’a pas les conditions requises pour ˆetre tir´ee (nombre de jetons d’une place entrante

insuffisant. . . ) alors il n’est pas n´ecessaire de s’int´eresser `a la valeur de la place sortante

de cette transition. Cependant il faut tout de mˆeme choisir parmi les solutions de ce

sous-ensemble celle(s) qui seront tir´ees `a chaque pas. En pratique une seule transition est

tir´ee `a chaque pas, de cette fa¸con il est possible de rechercher une s´equence de transitions

conduisant `a un ´etat particulier du syst`eme.

Affiner le temps

Diff´erentes approches utilisent ces sch´emas d’´evolution en proposant d’affiner la

dyna-mique `a l’aide de connaissances biologiques. En connaissant les vitesses de r´eaction ou au

minimum l’ordre de celles-ci, il est possible d’ajouter des probabilit´es sur chaque

transi-tions. Ces probabilit´es sont comparables en biologie `a des vitesses de r´eaction. Une r´eaction

rapide poss`ede une probabilit´e ´elev´ee, `a l’inverse une r´eaction lente a une probabilit´e faible.

Certaines approches proposent l’ajout de noeud nul, sans signification biologique,

pour diff´erencier les ´ev´enements pr´ecoces des ´ev´enements tardifs dans la signalisation.

Consid´erons par exemple une mol´ecule M d´ependant `a la fois d’un activateur A et d’un

inhibiteur I. Le noeud I nul jouera le rˆole d’inhibiteur, comme il d´epend de I, il mettra

un pas de temps de plus `a ˆetre activ´e et `a empˆecher l’activation deM (Figure 2.9). Cette

m´ethode est notamment utilis´ee pour mod´eliser l’inhibition tardive de ErbB1 dans la voie

EGF [129]. Si cette m´ethode s’applique sur des mod`eles de taille raisonnable, de l’ordre

de quelques dizaines de mol´ecules, son utilisation sur des mod`eles large ´echelle n’est pas

envisageable compte tenu des informations requises pour classer l’ordre des r´eactions.

La dur´ee des r´eactions, ou le temps de vie de mol´ecules peut ˆetre repr´esent´e par des

mod`eles stochastiques. Pour d´eterminer l’ordre dans lequel sont franchies les transitions,

ces derni`eres peuvent ˆetre associ´ees `a une probabilit´e en fonction des dur´ees des r´eactions

qu’elles repr´esentent. Ainsi une r´eaction rapide aura une plus forte probabilit´e qu’une

r´eaction lente et aura donc lieu le plus souvent en premier.

Il est ´egalement possible de calibrer les mod`eles en connaissant la dur´ee de ph´enom`enes

connus [136]. Ainsi si une cascade de signalisation est r´ealis´ee au bout de 60 pas, et dure

en r´ealit´e 1 heure, la dur´ee d’un pas peut ˆetre approxim´ee `a une minute. Le calibrage

facilite la comparaison avec les exp´erimentations puisqu’il est en mesure d’indiquer un

temps physique bien qu’approximatif.

Fig.2.9: Introduction de noeud ”nul” pour diff´erencier des ´ev´enements pr´ecoces et tardifs.

La pr´esence deA et l’absence de I sont n´ecessaires `a l’activation de M. L’inhibition par

I est un ph´enom`ene tardif par rapport `a l’activation. Le noeudI nul est activ´e par I et

le remplace en tant qu’inhibiteur. L’inhibition deM parI demande plus de pas de temps

que l’activation parA et refl`ete bien le retard observ´e.

Dans le document Modélisation dynamique de la signalisation cellulaire : aspects différentiels et discrets; application à la signalisation du facteur de croissance TGF-beta dans le cancer (Page 63-66)