Les approches multi-´echelles

La biologie couvre un spectre extrˆemement large en terme d’´echelle de temps (de la

milliseconde `a plusieurs mois pour le d´eveloppement des tissus) et d’´echelle de taille (de

l’atome `a la mol´ecule, de la cellule au tissu, de l’individu `a la population). Les approches

pr´ec´edentes comme les r´eseaux bool´eens et autres mod`eles se concentrent sur une ´echelle

particuli`ere, le plus souvent mol´eculaire. A de rares exceptions pr`es, ces formalismes ne

peuvent ˆetre appliqu´es dans des ´etudes multi-´echelles. C’est le cas des r´eseaux de Petri

pour ´etudier la polarit´e planaire cellulaire qui d´efinit l’orientation d’une cellule en fonction

des cellules voisines [43]. Les formalismes suivants sont plus adapt´es `a mod´eliser diff´erentes

´echelles, comme notamment l’interaction entre diff´erentes cellules.

Automate cellulaire

Historiquement les automates cellulaires sont n´es d’une collaboration entre John von

Neumann et Stanislaw Ulam dans les ann´ees 40 [104]. A la diff´erence des formalismes

propos´es pr´ec´edemment, les automates cellulaires permettent de repr´esenter explicitement

l’espace. En effet, dans les formalismes pr´ec´edents (mod`ele bool´een, r´eseaux de P´etri, etc.)

la localisation n’est d´ecrite au mieux que dans le nom de la mol´ecule de fa¸con ”vague”,

les automates cellulaires distribuent les composants sur une matrice (g´en´eralement

bi-dimentionelle). Cette matrice, d’une taille d´efinie par le mod´elisateur, est divis´ee en

cel-lules. Afin d’´eviter toute confusion, nous utiliserons cellule ´ecrit en italique pour d´efinir

l’unit´e fondamentale des automates cellulaires, qui n’a aucun lien avec la cellule en

biolo-gie. A un pas de temps donn´e, chaque cellule est dans un ´etat donn´e : libre ou occup´ee.

Une cellule peut ˆetre occup´ee par une des entit´es d´efinies dans le mod`ele, typiquement

une mol´ecule. L’ensemble des ´etats des cellules caract´erise la configuration de l’automate

cellulaire `a chaque pas de temps. L’´etat d’unecellule au temps t+ 1 d´epend de son ´etat

et de ceux de ses voisins au temps t. Le contenu d’une cellule peut se d´eplacer sur cette

matrice, avec une certaine probabilit´e de mouvement, fix´ee par le mod´elisateur. En plus

de la possibilit´e de se d´eplacer, le contenu d’une cellule peut ´evoluer en fonction de r`egles

d´efinies dans l’automate. Ces r`egles s’apparentent `a des r´eactions, ne pouvant avoir lieu

que si les r´eactants sont ”voisins”, c’est `a dire si ils sont dans des cellules adjacentes.

A titre d’exemple, les r`egles suivantes d´efinissent les r´eactions de phosphorylation et

complexation :

A+K

^P

−→

^kphos

A

_p

+K

A

p

+B

^Pkon

−→AB

Des probabilit´es peuvent ˆetre associ´ees aux r´eactions : P

kphos

et P

kon

respectivement

pour la phosphorylation et la complexation. Compte tenu des probabilit´es de d´eplacement

et d’interactions, ces mod`eles ne sont pas d´eterministes. De nombreuse simulations sont

g´en´eralement r´ealis´ees pour ˆetre moyenn´ees. La Figure 2.6 illustre un exemple de

simula-tion sur la phosphorylasimula-tion de A par K. Un automate cellulaire est initialis´e en pla¸cant

chaquecellule dans un ´etat donn´e, ici 2 cellules sont occup´ees par A et K. Ces entit´es ont

une certaine probabilit´e de mouvement, et d’interaction (si une cellule adjacente contient

un potentiel interactant d´efini par les r`egles). L’´evolution pr´esent´ee dans la figure n’est

qu’une des dynamiques possibles parmi d’autres. Lorsque les entit´esA etK se retrouvent

dans des cellules adjacentes, elles peuvent interagir. L’entit´eA est alors chang´ee en A

p.

Compte tenu de leur facult´e `a retranscrire l’essentiel de la dynamique et `a pouvoir ˆetre

simul´e un grand nombre de fois, les automates cellulaires ont ´et´e utilis´es pour mod´eliser

les m´ecanismes de signalisation dans le but d’analyser :

– (i) la sensibilit´e du mod`ele `a la variation de param`etres (quantit´e de mol´ecules

ini-tiales, probabilit´es. . . ) [70, 4]. Appliqu´es `a la voie MAPK, les automates cellulaires

ont permi de d´eterminer quelle enzyme, et donc quelle r´eaction de la voie, maximise

l’amplification de la propagation du signal [70]. Cette ´etude a ´egalement cibl´e des

actions qualitatives pour obtenir des effets sur la signalisation, comme inhiber une

enzyme sp´ecifique pour augmenter la quantit´e de telle ou telle mol´ecule de la voie

MAPK.

– (ii) l’impact de la topologie sur la dynamique du mod`ele [5]. Cette ´etude a class´e

diff´erents motifs de boucle de r´egulation en fonction de leur efficacit´e `a propager

le signal d’une mol´ecule entrante (e.g. cytokine) vers une mol´ecule sortante (e.g.

synth`ese d’une prot´eine cible) (Figure 2.7).

Mod`eles bas´es sur des agents (Agent-based models)

Comme le micro-environnement comporte g´en´eralement la pr´esence d’autres cellules,

il est int´eressant de pouvoir prendre en compte plusieurs cellules capables d’interagir entre

elles. Les mod`eles bas´es sur des agents permettent de mod´eliser les interactions entre les

cellules, ainsi que le comportement de celles ci en r´eponse `a des changements de

l’envi-Fig. 2.6: Mod´elisation de la phosphorylation en automate cellulaire. L’automate est

repr´esent´e par une matrice 2D comportant 25 cellules. Chaque cellule peut ˆetre occup´ee

ou non, ce qui d´efinie la configuration de l’automate. A chaque pas cette configuration

est susceptible de changer en fonction des mouvements et interactions possibles entre les

cellules. Au premier pas, 1cellule est occup´ee par l’entit´e A et une autre par l’entit´eK.

Ces entit´es peuvent se d´eplacer sur les cellules adjacentes avec une certaine probabilit´e

fix´ee par l’utilisateur. Ces mouvements possibles sont repr´esent´es par les fl`eches noires.

Au deuxi`eme pas, l’entit´eA s’est d´eplac´ee et se retrouve sur une cellule adjacente `a celle

occup´ee par K, rendant l’interaction entre A et K possible. Au troisi`eme pas, suite `a

l’interaction d´efinie par la r`egleA+K

^Pkphos

−→ A

_p

+K, l’entit´eA est chang´ee en entit´eA

_p

.

Au quatri`eme pas, l’entit´e K se d´eplace sur unecellule adjacente.

Fig.2.7: Impact de la topologie sur la transduction du signal d’apr`es [5]. Diff´erents motifs

de 4 mol´ecules pouvant interagir sont compar´es sur leur facult´e `a transmettre le signal deS

versT. Un motif est d’autant plus efficace qu’il diminue le temps n´ecessaire `a la conversion

de la mol´ecule entrante S en mol´ecule sortante T. L’introduction d’une seconde boucle

de contrˆole am´eliore la transmission du signal. La position de cette seconde boucle est

´egalement un crit`ere important pour faciliter la conversion du signal.

ronnement. Comme les automates cellulaires, les mod`eles `a base d’agents permettent la

spatialisation de leurs composants sur une matrice g´en´eralement bi-dimensionnelle. Mais

les composant ne sont pas ici des cellules avec simplement 2 ´etats, on parle ici d’agents, qui

ont un comportement plus complexe. En effet, chaque agent poss`ede un syst`eme de r`egles

lui permettant d’avoir un comportement autonome. Ces r`egles d´ecrivent un ensemble de

r´eactions, comme une voie de signalisation. De cette fa¸con un agent est souvent utilis´e

pour repr´esenter, en biologie une cellule. L’avantage est de pouvoir repr´esenter diff´erents

types d’agents, c’est `a dire diff´erents syst`emes de r`egles pour d´ecrire diff´erents types de

cellules.

Grˆace `a ce formalisme, Walkeret al ont pu reproduire le comportement observ´e pour

la prolif´eration des cellules ´epith´eliales [150]. Diff´erents comportements ont ´et´e mod´elis´es

tels que la prolif´eration, la migration, l’apoptose. Les agents peuvent ´emettre et

rece-voir un signal (ex : cytokine) et ainsi adapter leur comportement en fonction des r`egles

qui les composent et du signal re¸cu. Cette approche est fondamentalement multi-´echelle,

´etant capable de d´ecrire les r´eactions `a l’int´erieur des cellules, et `a plus haut niveau les

comportements de ces cellules.

Les mod`eles `a base d’agents ont ´egalement ´et´e appliqu´e `a la signalisation de NFKB

[111]. Plus r´ecemment, le croisement entre les voies TGF et EGF `a ´et´e explor´e avec cette

approche [136].

Dans le document Modélisation dynamique de la signalisation cellulaire : aspects différentiels et discrets; application à la signalisation du facteur de croissance TGF-beta dans le cancer (Page 59-63)