Les études épidémiologiques ont des failles méthodologiques :

- il s'agit d'une relation chronologique: les troubles psychotiques sont apparus après l'usage du cannabis. Les effets des autres drogues sont exclus. Cette relation est dose dépendante : plus la dose augmente, plus le risque de développer une psychose augmente. Le risque d'incidence double.

- Plus l'âge de début de la toxicomanie est jeune, plus les effets sont délétères. [65]

- On estime à 40% le pourcentage des jeunes qui utilisent le cannabis toute leur vie au Royaume Uni. [66] S'il y a une vraie relation causale, le risque augmenté de 40% voudrait dire que si le cannabis n’était pas utilisé, l’incidence de la psychose dans ce pays serait diminuée de 14% . [67] Basé sur les résultats d'une étude danoise, on a estimé l'incidence de la schizophrénie parmi les 15-34 ans à 37 par 100000 personnes par an. [68] Avec un risque de fraction attribuable de 14%, et environ 15,5 millions de personnes de 15-34 ans au Royaume Uni, cela veut dire qu'environ 800 cas annuels de schizophrénie pourraient être évités pourraient être prévenus par arrêt de consommation du cannabis. [69] Cette donnée est inquiétante dans la mesure où la consommation de cette drogue a augmenté, et comprend des implications importantes concernant les jeunes, leurs familles et la société. [70]

Cependant :

- Des études prospectives remarquent que le cannabis serait associé à un risque élevé de psychose mais sans conclusion définitive. [71]

- La grande majorité des personnes qui consomment le cannabis ne développent pas de psychose, donc le cannabis serait un élément causal chez certains individus génétiquement vulnérables?

Ces études par contre présentent des limites:

- Il est difficile d'identifier tous les facteurs confondants à l'origine des résultats observés. Les facteurs confondants sont les autres facteurs qui menacent la validité des résultats. Exemple: le génotype, sexe, âge, psychose prémorbide, éducation, personnalité, l'usage d'une autre substance, le niveau socio économique, l'histoire de l'enfance... [72,73]

Seules les expériences contrôlées peuvent affirmer la relation de la causalité. Dans la méta analyse réalisée par Theresa Moore, trois critères ont été soulignés :

- La temporalité (comme l'inclusion des enquêtes uniquement longitudinales)

- La force de l'association - La cohérence de l'association

Hill a mentionné un critère important de "spécificité" du rôle du cannabis dans le développement de la psychose. [74] Par exemple, dans une étude longitudinale de 18 mois, le risque d'incidence des symptômes psychotiques parmi les usagers du cannabis était double pour ceux qui fumaient aussi le tabac. Le risque pour les personnes non dépendantes du cannabis était de 1,09 et de 3,40 pour les personnes dépendantes. On ne dispose pas de données concernant le tabac seul. [75]Cela dit, y aurait-il une association causale entre les comportements addictifs en général et la schizophrénie?

- Dans une étude australienne, les auteurs ont étudié la survenue d'un épisode psychotique aigu chez un groupe d'usagers de cannabis, considérés

personnes ont fait un épisode psychotique aigu dans les 12 mois suivant leur recrutement. Les résultats suggèrent que le cannabis ne joue pas un rôle intégral dans le développement de la psychose dans un groupe à haut risque. Mais on ne peut conclure qu'il n'est pas un facteur de risque.

Les faiblesses de cette étude: le niveau bas de l'usage du cannabis, et le manque de surveillance de l'usage du cannabis. [76]

- De plus, il n'y pas de précision du terme "psychose". Cela peut donc aller des symptômes psychotiques jusqu'à la schizophrénie donc il faut évaluer la nature exacte des troubles associés à l'usage du cannabis.

Dans une étude allemande, les symptômes psychotiques étaient plus prévalents que les troubles psychotiques définis dans le DSM IV. [77] Néanmoins, ces symptômes étaient sur le même continuum d'expériences que les plus graves états de psychose, comme la schizophrénie. Le cannabis joue donc un rôle dans l'expression des troubles psychotiques, mais aussi dans l'émergence d'expériences psychotiques moins sévères. D'autres études ont montré les mêmes résultats. [53, 78,79]

- Dans les études, on ne confirme pas toujours le diagnostic par le dosage des cannabinoïdes dans les urines. [46]

- L'interrogatoire du patient ou de la famille n'est pas toujours fiable, notamment dans les pays où l'usage des substances illicites peut être à l'origine de sanctions judiciaires. Le patient aurait tendance à dissimuler sa toxicomanie. Et on ne peut obliger le patient du point de vue éthique à faire le dosage urinaire.

- Par ailleurs, bien que la consommation du cannabis a augmenté ces trente dernières années (multipliée par 5), l'incidence de la schizophrénie est stable, voire en légère baisse. [80, 46]

- Le moyen "idéal" serait des études prospectives expérimentales à grande échelle randomisée et avec un suivi à long terme où on utiliserait des composants psychoactifs du cannabis dans une population jeune et en bonne santé avec en parallèle, un contrôle placebo. [81] Mais pour des raisons pratiques et éthiques, cela est difficile à réaliser. [82] Des études à petite échelle et à suivi à court terme ont été faites, comparant le cannabis et un placebo chez des patients psychotiques et non psychotiques usagers réguliers du cannabis. Seules deux études ont montré que la drogue est responsable de l'exacerbation des symptômes psychotiques transitoires, ce qui est théoriquement compatible avec les résultats des études d'observation. [83, 84] Mais les effets à long terme n'ont pas été établis. Prenons comme exemple l'étude expérimentale de D’Souza et al. (2004) qui a tenté de caractériser les effets psychomimétiques dose dépendants du cannabis chez des individus sains après injection intraveineuse de THC. [46, 83, 85, 86] Résultat : ce principe psychoactif du cannabis :

- provoque des symptômes positifs et négatifs schizophréniformes - induit une altération de la perception ;

- génère de l’anxiété ; - produit de l’euphorie ;

- conduit à de faibles performances dans des tests de distractibilité, de fluence verbale, de la mémoire de travail et de rappel.

Le THC produit donc un ensemble de symptômes associés à des déficits comportementaux et cognitifs chez des individus sains qui ressemblent à des signes rencontrés dans des psychoses endogènes. L'étude de ces symptômes similaires à ceux de la schizophrénie sont transitoires. Mais le changement du fonctionnement des neurotransmetteurs est permanent si l'exposition est répétée, avec, à long terme le développement d'une maladie psychotique. [72] Ces résultats sont cependant toujours sujets de débat.

3. Concernant la pharmacopsychose, il est important d’apporter