Des quatre récepteurs identifiés, le récepteur PAR-2 est le plus fortement impliqué dans certaines conditions pathologiques telles que l’inflammation gastro-intestinale et pulmonaire, les maladies cardiovasculaires, rénales ou immunitaires. Bien que PAR-1 soit essentiellement associé à la réparation tissulaire, la distribution tissulaire spécifique de PAR-2 suggère un rôle possible de ce récepteur au cours du développement de ces maladies. Cependant, PAR-2 pourrait avoir un rôle bivalent, c’est-à-dire engendrer des réponses pro-inflammatoires mais aussi agir comme un protecteur cellulaire.
IV-1. Données générales
PAR-2 est exprimé dans beaucoup de types cellulaires tels que les kératinocytes, les cellules endothéliales, les lymphocytes T et les neutrophiles entre autres (Ossovskaya and Bunnett., 2004) (Shpacovitch et al., 2002) (Howells et al., 1997) (Mari et al., 1996) (Cenac et al., 2002). Les études montrent que l’activation de PAR-2 dans ces types cellulaires induit la synthèse de cytokines et de prostaglandines, et résulte en une activation des voies de signalisation NF-κB et MAPKinases impliquées dans les réponses inflammatoires (Macfarlane et al., 2001). De plus, la stimulation des cellules endothéliales par des cytokines pro-inflammatoires entraîne une augmentation de l’expression de PAR-2, contrairement au niveau de PAR-1 qui reste inchangé (Nystedt et al., 1996). Cette augmentation est également observée dans les tissus du cerveau de patients infectés par le virus du sida (Noorbakhsh et al., 2005). Il participe également à l’augmentation de la perméabilité vasculaire (Kawabata et al., 1998), à l’infiltration leucocytaire (Vergnolle et al., 1999a) et à la relaxation des muscles lisses (al-Ani et al., 1995). De plus, un intérêt croissant a été porté pour son effet dans la nociception (Vergnolle et al., 2001) et dans l’inflammation neurogénique (Steinhoff et al., 2000). Cette dernière étude a d’ailleurs montré une corrélation positive entre l’expression de PAR-2 et le niveau de substance P dans les nerfs sensitifs. Lindner et al. (Lindner et al., 2000) ont aussi montré que
l’installation de la réaction inflammatoire était retardée chez des souris déficientes pour le gène PAR-2. Également, PAR-2 pourrait être impliqué dans certaines pathologies intestinales inflammatoires comme la maladie de Crohn et les colites ulcéreuses (Sato et al., 2006).
En dépit de ces données, d’autres études démontrent que PAR-2 joue un rôle dans la protection tissulaire. Ainsi, l’activation de PAR-2 dans les voies aériennes entraîne une relaxation des bronches chez plusieurs espèces animales et chez l’homme (Cocks et al., 1999). En outre, chez les rongeurs, l’activation de PAR-2 à un effet protecteur sur les dommages tissulaires causés par une reperfusion-ischémique intestinale (Cattaruzza et al., 2006).
IV-2. PAR-2 et les maladies arthritiques
Les pathologies articulaires les plus répandues à ce jour sont l’OA que l’on a décrite en détail dans les sections précédentes, et l’AR même si la prévalence de cette maladie reste bien inférieure à celle de l’OA. Contrairement à l’OA que l’on considère comme une pathologie articulaire inflammatoire ou avec composante inflammatoire, l’AR est une forme d’arthrite associée à une inflammation systémique que l’on n’observe jamais dans l’OA. Ainsi, l’AR est une maladie auto-immune handicapante à l’étiologie complexe qui affecte principalement le tissu synovial, mais aussi tous les autres tissus articulaires tels que le cartilage et l’os sous-chondral. Dans cette maladie articulaire, le tissu synovial subit d’importants changements jusqu’à devenir une masse cellulaire hypertrophique et invasive, entraînant par la suite une érosion du cartilage et de l’os sous-chondral. De multiples types cellulaires sont impliqués dans la progression de cette maladie tels que les lymphocytes, les granulocytes, les monocytes et les cellules mésenchymateuses (Feldmann et al., 1996). Plusieurs études suggèrent le rôle joué par PAR-2 dans certains aspects de l’OA et de l’AR. Certaines études immunohistochimiques démontrent la présence des PARs dans les articulations murines et humaines (Marty et al., 2001) (Morris et al., 1996), et dans
plusieurs types cellulaires impliqués dans la pathogénèse de l’AR et de l’OA comme les fibroblastes synoviaux, les Cr, les macrophages, les neutrophiles, les mastocytes, les lymphocytes T et les cellules dendritiques (Howells et al., 1997) (Mari et al., 1996) (Fields et al., 2003) (Kelso et al., 2007) (Abe et al., 2006) (Xiang et al., 2006). D’autres études se sont concentrées sur la détermination de la présence de la tryptase et de la thrombine dans les articulations affectées (Buckley et al., 1997) (Nakano et al., 1999). Ainsi, prises dans leur ensemble, ces études confirment le rôle possible des PARs dans le développement de certaines pathologies articulaires inflammatoires.
Toutefois, jusqu’à maintenant, un nombre limité d’études in vivo chez l’animal ont confirmé le rôle de PAR-2 comme médiateur majeur de l’inflammation articulaire. En effet, l’injection d’un peptide agoniste de PAR-2 dans la patte de rat induit une réaction inflammatoire caractérisée par un œdème articulaire et une infiltration granulocytaire (Kawabata et al., 1998). Une injection similaire dans le genou de souris mène à une perfusion et à un gonflement de l’articulation chez des souris sauvages mais pas chez des souris déficientes pour le gène PAR-2 (Ferrell et al., 2003). Busso et al. (Busso et al., 2007) ont récemment montré, dans un modèle d’arthrite induite chez des souris déficientes pour le gène PAR-2, qu’en plus d’une réduction générale des altérations structurales dûes au développement de la maladie, on pouvait aussi observer une diminution d’un des marqueurs de l’immunité humorale tel que le niveau d’anticorps circulants. Ces derniers travaux sont en accord avec ceux effectués par Fields et al. (Fields et al., 2003) montrant l’implication de PAR-2 dans la maturation des cellules dendritiques chez la souris. En effet, la maturation de ces cellules est critique pour l’initiation de la réponse immunitaire au cours de l’AR, confirmant un rôle de PAR-2 dans les réponses immunitaires précoces et tardives de cette maladie.
Aucune étude in vivo ou clinique n’ayant encore été menée chez l’homme, le rôle potentiel des PARs, et plus précisément celui du récepteur PAR-2, dans les formes humaines de l’OA ou de l’AR n’a pas encore été déterminé. Quelques études in vitro ont été effectuées
mais comportent des limitations dans l’échantillonnage des patients et dans les variations considérables entre les groupes. Ainsi, PAR-2 est exprimé dans les fibroblastes synoviaux humains d’AR même si son niveau d’expression semble plus faible que celui de PAR-1 et PAR-3 (Abe et al., 2006). Dans ces mêmes cellules, ils montrent que l’expression du récepteur PAR-2 est augmentée par la stimulation au bFGF. Récemment, il a été montré que le niveau d’expression de PAR-2 était augmenté par l’IL-1β dans les cellules synoviales humaines OA contrairement à celui des récepteurs PAR-1 et PAR-3 (Tsai et al., 2009). Dans les Cr humains, un haut niveau d’expression de PAR-2 a été retrouvé et celui- ci est sept fois supérieur dans les Cr humains OA comparé à celui des Cr humains normaux (Xiang et al., 2006). De plus, dans cette dernière étude, il est montré que ce récepteur est modulé de façon positive par l’IL-1β et le TNF-α dans les Cr humains OA, et que ce récepteur est également exprimé dans les fibroblastes synoviaux humains OA.