Le module ”Croissance tumorale”

Ce module a pour but de mod´eliser l’´evolution de la croissance de la tumeur telle que nous l’observons avec le dispositif de fenˆetre dorsale. Nous avons fait le choix de repr´esenter la tumeur par un automate cellulaire afin d’ˆetre en mesure de rendre compte des caract´eristiques propres de diff´erents types cellulaires. Nous nous sommes pour cela inspir´e de l’automate propos´e par Alarcon et col. (2003). L’automate est d´efini sur une grille G, o`u chaque ´el´ement not´e e peut ˆetre vide (e = 0) ou peut contenir une cellule tumorale de type prolif´eratif, quiescent, apoptotique ou n´ecrotique, soit e = 1, 2, 3 ou 4 respectivement (Fig. 4.5).

Les transitions entre les diff´erents ´etats cellulaires tumoraux sont conditionn´es par le cycle cellulaire et les conditions environnementales. Plus sp´ecifiquement, le niveau d’oxyg`ene, la place disponible et la concentration locale en m´edicaments d´eterminent si

4.3 Le syst`eme virtuel 71

Figure 4.5: Le domaine de simulation est un carr´e de 2mm de long (Lx= Ly), discr´etis´e par une grille r´eguli`ere (i, j) telle que chaque ´el´ement e(i, j) de la grille ait un cˆot´e ∆x = ∆y = 25µm soit approximativement la taille d’une cellule. Les vaisseaux occupent les arˆetes de la grille c’est `a dire une portion de segment entre deux noeuds N (i, j).

la cellule prolif`ere ou meurt. Ces conditions sont d´ecrites dans le diagramme d’inf´erence de la figure 4.6.

Cycle cellulaire

Le cycle de division cellulaire est la s´equence d’´ev`enements par laquelle une cellule r´eplique ses composants et les r´epartit dans deux cellules filles. Le cycle est divis´e en 4 phases : G1, S, G2 et M [55]. Sa prise en compte est n´ecessaire car il peut se trouver affect´e par le manque d’oxyg`ene (hypoxie) mais les effets diff`erent selon s’il s’agit d’une cellule normale ou tumorale. Les deux types cellulaires sont sensibles `a l’hypoxie, mais alors que les cellules normales meurent, les cellules tumorales sont capables de r´eduire leur m´etabolisme en entrant dans la phase de quiescence G0 (Fig. 4.7). Les cellules quiescentes ont ainsi la capacit´e de survivre `a l’´etat d’hypoxie sur une longue dur´ee et de revenir `a l’´etat prolif´eratif lorsque le niveau d’oxyg`ene redevient suffisant. Les cellules tumorales peuvent donc r´esister `a l’hypoxie, mais dans une certaine limite. Si l’hypoxie est tr`es s´ev`ere ou si l’hypoxie se prolonge pendant trop longtemps alors les cellules tumorales finissent par mourir [55, 56]. Il y a un manque de connaissance concernant la dur´ee de survie cellulaire d’une cellule en phase quiescente. Nous faisons ici l’hypoth`ese `a titre d’exemple que la cellule ne peut survivre qu’une dizaine d’heures avant de mourir par n´ecrose, bien que des dur´ees de survie consid´erablement plus importantes aient ´et´e report´ees (jusqu’`a plusieurs mois). Concernant la dur´ee du cycle cellulaire, elle varie d’un type cellulaire `a l’autre mais ´egalement entre cellules de mˆeme type (dans une moindre mesure). Les variations portent essentiellement sur la dur´ee de la phase G1. Nous adapterons cette dur´ee selon les cas consid´er´es.

Figure 4.6: Diagramme d’inf´erence pour d´ecrire les transitions entre ´etats cellulaires tumoraux. Un timer t_P = 0 est assign´e `a chaque nouvelle cellule prolif´erative. Dans des conditions normales d’oxyg´enation, le timer est incr´ement´e du pas de temps ∆t. Lorsqu’une cellule entre en ´etat d’hypoxie, c’est `a dire en phase G0, son timer tP est arrˆet´e et remplac´e par t_Q= 0. Tant que la cellule reste quiescente, son timer t_Q est incr´ement´e de ∆t. Si l’oxyg`ene redevient disponible, la cellule retourne dans son ´etat prolif´eratif et son timer retourne `a sa valeur tP `a laquelle il s’´etait arrˆet´e. Si tQ > Tlimit alors la cellule devient n´ecrotique et son nouveau timer t<sub>N</sub> s’incr´emente `a l’infini. La cellule peut ´egalement mourir par apoptose (mort cellulaire programm´ee). Cela se produit dans l’automate si l’espace manque pour la division cellulaire. Dans ce cas, un nouveau timer t_A est assign´e `a la cellule, de fa¸con cette fois irr´eversible. Il est incr´ement´e de ∆t jusqu’`a atteindre sa limite t_A = t_apop au del`a de laquelle la cellule est tu´ee et nettoy´ee de l’espace de simulation.

M´etabolisme cellulaire

Toutes les cellules consomment des nutriments et de l’oxyg`ene pour vivre et ac-complir leurs tˆaches. La consommation de base en oxyg`ene des cellules prolif´eratives (tumorales), not´ee αp est d’environ 2.3 × 10−16mol.cells−1s−1. Le fait que les cellules quiescentes consomment moins d’oxyg`ene que les cellules ”actives” est pris en compte en divisant le taux de base par un facteur 5 [57]. Une cellule prolif´erative devient quies-cente si le niveau en oxyg`ene devient inf´erieur `a αp. Inversement, si la concentration en oxyg`ene revient `a ce niveau, une cellule quiescente redevient prolif´erative. Si la concen-tration en oxyg`ene s’abaisse sous le seuil αq = αp/5, la cellule meurt par hypoxie en

4.3 Le syst`eme virtuel 73

Figure 4.7: Repr´esentation sch´ematique des diff´erentes phases du cycle cellulaire. t1 − t0, t₂−t1, t3−t2, t₄−t3 repr´esentent respectivement les dur´ees des phases G1, S, G2, M . Lorsque l’oxyg`ene vient `a manquer, les cellules entrent dans la phase G0 qui correspond `a l’´etat de quiescence. Cet ´etat est r´eversible, c’est `a dire que la cellule peut redevenir prolif´erative si le niveau d’oxyg`ene redevient normal.

devenant n´ecrotique.

Les nutriments ne sont pas pris en compte dans le mod`ele. Il s’agit de macro-mol´ecules dont la taille est bien sup´erieure `a celle des macro-mol´ecules d’oxyg`ene (si l’on exclut les sels min´eraux). Leur transport depuis les vaisseaux sanguins jusqu’aux cel-lules est donc n´ecessairement plus difficile qu’elle ne l’est pour les petites mol´ecules d’oxyg`ene qui diffusent tr`es facilement `a travers la paroi des vaisseaux puis dans les tissus. Nous faisons donc l’hypoth`ese que l’oxyg`ene est le facteur limitant car s’il n’y a plus d’oxyg`ene, il n’y a forc´ement plus de nutriments. L’approximation r´eside essen-tiellement dans le fait que la r´eciproque n’est pas vraie et qu’elle peut introduire une modulation du m´etabolisme de la cellule que nous n´egligeons.

Notons ´egalement que les cellules tumorales ont la capacit´e de changer de mode de production ´energ´etique en passant en mode ana´erobie bas´e sur la glycolyse. A ce stade, nous avons ´egalement n´eglig´e cet aspect, mais il sera n´ecessaire de le prendre en compte `a l’avenir en raison de son importance av´er´ee et non n´egligeable dans l’´evolution tumorale.

Mort cellulaire

La mort des cellules canc´ereuses peut se produire selon deux m´ecanismes : l’apop-tose et la n´ecrose. L’apopl’apop-tose correspond `a la mort cellulaire dite ”programm´ee” dans le sens o`u la cellule d´eclenche elle-mˆeme le processus de destruction qui s’accompagne d’une signalisation en direction des macrophages afin que ceux-ci interviennent pour nettoyer les d´ebris cellulaires. Dans le cas de la mort par n´ecrose, que l’on caract´erise de mort violente, la cellule est d´etruite par un facteur externe non d´eclencheur d’apop-tose. Dans ce cas l`a, bien que les fluides aient ´et´e expuls´es de la cellule, le cadavre n´ecros´e demeure. L’agr´egation des corps cellulaires n´ecros´es peut atteindre une taille non n´egligeable (jusqu’`a plusieurs millim`etres).

Les cellules prolif´eratives meurent en g´en´eral par apoptose si elles sont expos´ees `a des mol´ecules cytotoxiques en quantit´e suffisante. Les cellules quiescentes en revanche sont insensibles `a ces mol´ecules puisque les mol´ecules cytotoxiques agissent sur les microtubules pour bloquer le processus de division, or les cellules quiescentes ne se divisent pas. Elles meurent donc essentiellement par n´ecrose si l’hypoxie devient trop s´ev`ere ou se prolonge trop longtemps.