Le modèle révisé [6]

Ce modèle, qui est plus proche des réactions in vivo, permet d’appréhender la coagulation sous forme dynamique. Il se caractérise par une phase d’initiation, une phase d’amplification et une phase de propagation (Fig. 3).

Figure 3 : Théorie révisée de la coagulation sanguine [6, 7].

-- LLaa pphhaassee dd’’iinniittiiaattiioonn: se fait grâce au complexe [Facteur tissulaire-FVII]. : Le FVII est une proenzyme de type sérine estérase et c’est le seul facteur de coagulation présent à l’état de traces sous forme activé dans la circulation. Le facteur tissulaire (FT), quant à lui, est le détonateur de la l’activation en cascade de la coagulation après sa rencontre avec le FVIIa [5]. Le FT est une glycoprotéine cellulaire, en position transmembranaire, comportant une extrémité intracellulaire, une partie transmembranaire et une extrémité externe qui lui donne la fonction de récepteur [8]. Il appartient à la famille des récepteurs de cytokine de classe 2. Il est important de souligner que le FT

apparait sur endothélium anormal, lésé ou activé. Certaines cellules comme les fibroblastes et les cellules adventitielles l’expriment de façon constitutive, alors que les cellules endothéliales et les monocytes l’expriment à leur surface après activation.

Le FVII se lie au FT et forme le complexe FT-FVII. Cette liaison entraîne une modification conformationnelle du FVII, sans libération de peptide d’activation, ce qui active le FVII activé (FVIIa). Le complexe [FT-FVIIa] peut alors activer le FIX et le FX. L’activation directe du FX est faible car elle est limitée par un inhibiteur appelé tissue factor pathway inhibitor (TFPI). L’activation du FX par le FIXa est faible, elle nécessite la présence d’un cofacteur non présent à cette phase : le FVIIIa. Donc la quantité de thrombine générée lors de la phase d’initiation est insuffisante pour la production de la fibrine nécessaire à la constitution du caillot (Fig. 4) [9]. Il faut noter que dans l’exploration in vitro de la coagulation, la thromboplastine tient lieu de FT.

Figure 4 : Phase d’initiation de la coagulation [6, 9].

A. Le facteur tissulaire (FT) est une protéine transmembranaire. La partie extracellulaire comporte deux sous unités FT1 et FT2 qui interagissent avec le facteur facteur VII (FVII) de la coagulation. Le FVII est une proenzyme, comprenant un domaine Gla, deux sous unités epidermal growth factor (EGF)-like (EGF1 et EGF2) puis un domaine catalytique.

B. L’interaction avec le FT induit une modification conformationnelle de FVII qui démasque son site catalytique. Il en résulte un complexe [FT-FVIIa] qui activera le FX.

Domaine catalytique du FVII EGF 2 E G F 1 GIa FT1 FT2 A VIIa EGF 2 E G F 1 GIa FT1 FT2 B

-- LLaa pphhaassee dd’’aammpplliiffiiccaattiioonn:: La thrombine générée clive le FVIII et forme

l’hétérotrimère FVIIIa. Le FVIII activé se sépare du vWF pour se lier aux phospholipides plaquettaires sur lesquels il est concentré. C’est donc à la surface des plaquettes que se produit l’amplification de la coagulation. Le FIXa généré pendant l’initiation est fixé de façon diffuse sur les plaquettes, où il se lie au FVIIIa en présence de calcium. Le complexe [FIXa-FVIIIa] s’appelle le complexe tenase ou tenase intrinsèque [9]. Dans ce complexe, la présence du FVIIIa augmente la catalyse du FX par le FIXa d’un facteur supérieur à 10⁵, induisant la présence de FXa en forte concentration [10]. De plus, la thrombine a un autre impact : elle active le FV en FVa qui se fixe lui aussi à la surface des plaquettes activées des facteurs de coagulation activés en concentration importante (Fig. 5) [9].

Figure 5 : Phase d’amplification de la coagulation [6, 9].

A. Le complexe [FT-FVIIa] peut activer le FX et le FIX. Le FIXa active lui aussi le FX. Le FXa active la prothrombine (FII) en thrombine (FIIa). La thrombine génère les premières traces de fibrine, trame du caillot. Cette réaction se déroule à la surface des plaquettes.

B. La thrombine transforme le dimère FVIII en hétérotrimère FVIIIa. Le complexe [FVIIIa-FIXa] ou tenase intrinsèque induit une activation importante du FX. En outre, la thrombine active le FV en FVa et FXI en FXIa. A la fin de cette phase se concentrent à la surface des plaquettes plusieurs facteurs activés dont le FXa, le FIIa, le FIXa, le FVIIIa et le FVa.

-- LLaapphhaassee ddee pprrooppaaggaattiioonn:: A la surface des plaquettes, le complexe tenase

génère des quantités importantes de FXa. L’activation du FX en FXa par le complexe tenase est 50 fois supérieure à celle du FX par le complexe [FT-FVIIa]. Le complexe prothrombinase clive la prothrombine en thrombine, mais après la phase d’amplification, la présence à la surface des plaquettes de concentrations élevées de facteurs activés permet la génération de quantités très élevées de thrombine (thrombin burst) qui aura de multiples effets : activation en boucle du FXI, du FVIII et du FV, activation des plaquettes et surtout protéolyse du fibrinogène en monomères de fibrine. La polymérisation spontanée de ces monomères crée la trame du réseau de fibrine qui structure le caillot. Celui-ci est consolidé par l’action du FXIII, lui-même activé par la thrombine [9].

2.2 La régulation de la coagulation

L’extension des réactions de la coagulation à distance de la brèche vasculaire est limitée :

- D’une part par l’effet de dilution, dû au flux sanguin, qui empêche l’accumulation locale de thrombine et la coagulation de proche en proche [3] ;

- D’autre part par les inhibiteurs physiologiques de la coagulation (Tab. 2, Fig. 6) :: Antithrombine (AT), Système protéine C- protéine S, Inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI).

Tableau 2 : Les inhibiteurs de la coagulation [11].

Protéine Fonction Synthèse

Antithrombine Inhibiteur Hépatocyte

Protéine C Proenzyme Hépatocyte

Protéine S Cofacteur Hépatocyte- Mégacaryocyte

TFPI Inhibiteur Endothélium