Mis en place à une époque où la séroprévalence de la toxoplasmose était très élevée, le dépistage systématique de la toxoplasmose dans le cadre de l’examen prénuptial et au cours de la grossesse n’a fait l’objet d’aucune évaluation depuis lors. La France est d’ailleurs un des rares pays européens qui propose un dispositif aussi important sous la forme d’une législation, laquelle renvoie à des dispositions réglementaires pour fixer le nombre et la nature des examens obligatoires.
La modification du contexte épidémiologique, en particulier l’augmentation du nombre de femmes en âge de procréer séronégatives et la diminution du risque de contamination pendant la grossesse, et l’évolution des techniques de dépistage comme de diagnostic confrontent le dépistage prénatal de la toxoplasmose à un certain nombre de remises en question.
La variabilité des politiques et pratiques de dépistage prénatal de la toxoplasmose en Europe et l’hétérogénéité des pratiques de prise en charge diagnostique et thérapeutique en France révèlent la persistance d’incertitudes et d’interrogations autour des objectifs et des modalités du dépistage sérologique ainsi que de sa place dans la stratégie globale de prévention de la toxoplasmose congénitale.
► Objectifs et modalités du dépistage sérologique
La réalisation du dépistage au cours de la première consultation prénatale et l’évolution des techniques sérologiques ont entraîné un glissement progressif des objectifs assignés au dépistage de la toxoplasmose. En effet, alors qu’initialement, la vérification du statut sérologique de la femme en âge de procréer avant la grossesse devait permettre de prodiguer aux femmes séronégatives des conseils hygiéno diététiques afin de limiter si possible le risque de contamination pendant la grossesse, la découverte de tests positifs en
début de grossesse implique maintenant la mise en œuvre de techniques sérologiques plus complexes afin de dater la contamination et d’exclure une primo infection survenue précocement en début de grossesse.
Le dépistage prénatal de la toxoplasmose est ainsi la seule modalité du diagnostic d’une infection toxoplasmique au cours de la grossesse. Cependant, si la découverte d’une séroconversion au cours de la surveillance sérologique des femmes séronégatives permet d’affirmer la survenue d’une toxoplasmose en cours de grossesse, le diagnostic apparaît moins évident lorsque, au cours de la première consultation prénatale, sont détectées des IgG spécifiques associées à des IgM. Cette situation soulève des difficultés d’interprétation dès lors que la détection d’IgM spécifiques n’est pas toujours associée à une primo infection récente (détection d’IgM résiduelles). La datation de la contamination, essentielle en raison de l’association entre l’âge gestationnel au moment de l’infection maternelle et le risque de transmission materno fœtale, implique donc le recours à des techniques sérologiques plus complexes comme la mesure de l’avidité des IgG, par des laboratoires référents.
► Fréquence du suivi sérologique chez les femmes séronégatives
Une surveillance sérologique mensuelle chez les femmes séronégatives en début de grossesse a été instaurée par les articles R. 2122-1 et R. 2122-2 du CSP afin de permettre le diagnostic précoce d’une séroconversion toxoplasmique et la mise en œuvre rapide d’un traitement permettant si possible de réduire le risque de transmission materno fœtale.
Cependant, outre la persistance d’incertitudes concernant l’efficacité du traitement anti toxoplasmique, cette stratégie soumet un nombre de femmes enceintes de plus en plus important à des contraintes de suivi, sources possibles d’anxiété, en raison de la diminution progressive de la séroprévalence de la toxoplasmose chez les femmes en âge de procréer.
► Place de l’échographie fœtale dans le diagnostic prénatal (DPN)
En cas de suspicion ou de confirmation de la survenue d’une primo infection maternelle en cours de grossesse, le diagnostic prénatal d’une atteinte fœtale repose actuellement à titre principal sur la réalisation d’une Polymerase Chain Reaction (PCR) sur liquide amniotique prélevé par amniocentèse à partir de la 18e semaine d’aménorrhée (SA) et 4 semaines après la séroconversion. Un suivi échographique au moins mensuel permet également de mettre en évidence des signes en faveur d’une toxoplasmose congénitale. Cependant, une hétérogénéité des pratiques semble exister en cas de PCR positive sans lésion échographique.
► Efficacité du traitement antitoxoplasmique et balance bénéfices/risques
La persistance d’incertitudes concernant l’efficacité du traitement antitoxoplasmique administré pendant la grossesse ou après la naissance constitue une difficulté importante à l’origine d’une variabilité des pratiques de prise en charge. En particulier, le rapport bénéfices/risques du traitement par pyriméthamine + sulfamides par rapport à la spiramycine ou à l’abstention en cas de contamination fœtale ne peut être clairement évalué en l’absence de démonstration avec un niveau de preuve suffisant de l’efficacité de ce traitement.
► Coût et rapport coût/efficacité du dépistage
Selon certains experts, la France est considérée comme le pays dépensant le plus pour le dépistage de la toxoplasmose au cours de la grossesse (les travaux de Binquet et al. (17) rapportaient un coût du programme français de 80 millions d’euros3 en 1995).
L’augmentation du nombre de femmes enceintes séronégatives en début de grossesse multiplie le nombre de tests sérologiques effectués obligatoirement dans le cadre du suivi mensuel de ces femmes ce qui pèse sur les coûts du dépistage et en modifie l’efficience.
Compte tenu de l’évolution du contexte épidémiologique et dans une logique d’allocation
3 Ces données proviennent d’une thèse de médecine de Courgenay sur l’ « Évaluation du coût de la prévention et de la prise en charge de la toxoplasmose congénitale en France » réalisée en 1997 (18).
optimale des ressources, la question du rapport coût/efficacité et plus largement du coût d’opportunité4 de ce dépistage se pose aujourd’hui.
► Places respectives du dépistage prénatal et de la prévention primaire
La connaissance des facteurs de risque, en particulier alimentaires et comportementaux, de contamination maternelle au cours de la grossesse permet d’envisager la mise en œuvre de programmes de prévention primaire. La vérification du statut sérologique lors de la première consultation prénatale a d’ailleurs pour objectif d’identifier les femmes séronégatives, à risque d’acquisition de la toxoplasmose, afin de leur prodiguer des conseils hygiéno diététiques, dans cette même perspective de prévention primaire. Or le développement du programme de dépistage prénatal obligatoire de la toxoplasmose a tendu à privilégier l’objectif de diagnostic précoce des séroconversions maternelles pergravidiques au détriment de celui de la mise en œuvre de programmes d’éducation pour la santé, alors qu’existent des recommandations de prévention en direction des femmes enceintes. Le groupe de travail Toxoplasma gondii de l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa) a ainsi insisté en 2005 sur la nécessité de déployer au niveau national un effort particulier de promotion de ces recommandations après reformulation et validation (3).
D’autres mesures de prévention primaire ont été identifiées par l’Afssa dans le cadre de son rapport publié en 2005 (3). En particulier, la protection des élevages de la contamination par Toxoplasma gondii et la lutte contre les formes parasitaires libres ou les kystes présents dans les aliments par la mise en œuvre de procédés de préparation et de conservation des aliments ont été considérées comme des options de prévention intéressantes.
Au final, alors qu’une diminution de la toxoplasmose congénitale clinique a été constatée par certains au fil des années (19), que le contexte épidémiologique a évolué (baisse de la séroprévalence dans la population féminine en âge de procréer) et que les techniques de diagnostic précoce de la toxoplasmose congénitale en pré et postnatal se sont améliorées, on peut s’interroger sur la nécessité d’une modification radicale de la réglementation actuelle ou plutôt d’un meilleur encadrement des outils de prévention secondaire et du développement de travaux de recherche vaccinaux et thérapeutiques afin d’assurer une alternative à moyen ou à long terme.
2.2 Le dépistage prénatal de la rubéole
L’analyse des enjeux actuels du dépistage prénatal de la rubéole doit tenir compte d’un objectif ambitieux défini au niveau européen par l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et adopté au niveau national : l’élimination de la rubéole congénitale à l’horizon 2010 (7).
2.2.1 Un objectif ambitieux : l’élimination de la rubéole congénitale à l’horizon 2010
► Le plan stratégique de l’OMS Europe
Parce que la rubéole est une infection à réservoir humain exclusif, pour laquelle existe un vaccin efficace (depuis 1969), l’idée d’une éradication de la rubéole congénitale a émergé au niveau international dans les années 1990 (20,21).
En 1998, la région Europe de l’OMS a formulé l’objectif d’une élimination de la rougeole et de la rubéole congénitale à l’horizon 2010 : il s’agissait ainsi de ramener l’incidence du syndrome de rubéole congénitale en dessous de 1 pour 100 000 naissances (6). En 2004, les administrateurs des programmes nationaux de vaccination et le groupe consultatif d’experts en matière de vaccination de la région européenne de l’OMS ont proposé d’ajouter à la stratégie l’élimination de la rubéole. Un nouveau plan stratégique d’élimination de la
4 La notion de coût d’opportunité est définie par la valeur de ce que produirait l’utilisation alternative des ressources affectées à cette action si elles étaient appliquées à la production d’une autre action.
rougeole et de la rubéole et de prévention de la rubéole congénitale a été élaboré par le bureau régional Europe de l’OMS pour la période 2005-2010 (7).
Le plan stratégique de l’OMS Europe a défini une approche intégrée reposant sur deux axes principaux (6) : développement de stratégies de vaccination contre la rubéole et renforcement de la surveillance de la rubéole et du syndrome de rubéole congénitale.
Tout programme de prévention de la rubéole congénitale doit viser en priorité la protection des femmes en âge de procréer (22). L’élimination de la rubéole repose quant à elle sur la vaccination universelle des nourrissons et des jeunes enfants. Dès lors, dans le cadre des objectifs révisés en 2004, le plan stratégique pour la région européenne de l’OMS a recommandé de (7) :
« Atteindre et maintenir une couverture vaccinale très élevée (≥ 95 %) au moyen de deux doses de vaccin contre la rougeole et d’au moins une dose de vaccin contre la rubéole, grâce à des services de vaccination systématique de qualité » ;
« Offrir des chances d’immunisation contre la rubéole, notamment par le biais d’activités de vaccination supplémentaire, à tous les enfants, adolescents et femmes en âge de procréer vulnérables ».
La vaccination des adolescentes et femmes en âge de procréer est un complément indispensable aux programmes de vaccination des nourrissons et jeunes enfants. En effet, en l’absence du maintien d’une forte couverture vaccinale, ces derniers peuvent être à l’origine d’une augmentation du risque de susceptibilité chez les femmes en âge de procréer : la proportion de femmes en âge de procréer non immunisées contre la rubéole (car non vaccinées pendant l’enfance ou l’adolescence) risque en effet d’être plus importante qu’elle ne l’aurait été avant l’utilisation du vaccin en raison de la baisse de l’exposition au virus sauvage au cours de l’enfance (20). Des stratégies de vaccination adaptées doivent être envisagées afin d’atteindre certaines populations particulièrement vulnérables (groupes culturels ou ethniques minoritaires, groupes de nomades).
Le plan stratégique pour la région européenne de l’OMS prévoit, en parallèle, le renforcement des activités de surveillance de la rubéole et du syndrome de rubéole congénitale afin de permettre la détection des cas sporadiques et de surveiller l’impact du programme de vaccination (7).
► Le Plan national d’élimination de la rougeole et de la rubéole congénitale
La France a adhéré à la démarche initiée par l’OMS et a adopté en 2005 un plan national d’élimination de la rougeole et de la rubéole congénitale (8). Ce plan vise en particulier à interrompre la circulation du virus de la rubéole chez les femmes en âge de procréer et à éliminer les rubéoles congénitales malformatives. Il définit ainsi six objectifs spécifiques dont quatre concernant la rubéole (8) :
atteindre une incidence nulle pour les syndromes de rubéole congénitale ;
atteindre un taux d’infections rubéoleuses maternelles chez les femmes vivant en France inférieur à 1 cas pour 100 000 naissances vivantes ;
Atteindre un niveau de couverture vaccinale à 24 mois d’au moins 95 % pour la première dose de vaccin et d’au moins 80 % pour la seconde dose, dans l’ensemble des départements ;
atteindre un niveau de couverture vaccinale d’au moins 90 % à 6 ans pour la deuxième dose, dans l’ensemble des départements.
Il s’agit ainsi de prendre en compte les limites actuelles de la couverture vaccinale contre la rubéole, malgré les différentes évolutions du calendrier vaccinal depuis le début des années 1980. Plusieurs modifications de ce dernier ont été proposées dans le cadre de ce Plan national (8) :
la première dose du vaccin Rougeole-oreillon-rubéole (ROR) est recommandée à 12 mois (et non plus à partir de 12 mois) ;
la deuxième dose est recommandée au cours de la 2e année, soit entre 13 et 24 mois, en respectant un intervalle d’au moins un mois entre deux injections ;
deux doses de vaccin trivalent sont recommandées pour les enfants de plus de 24 mois, nés en 1992 et après ;
une dose de vaccin trivalent est recommandée pour les personnes nées entre 1980 et 1991 et n’ayant jamais été vaccinées contre la rougeole auparavant ;
la vaccination contre la rubéole pourra être effectuée en période de postpartum ou lors de l’examen postnatal, par les sages femmes.
Le Haut conseil de la santé publique (HCSP), dans son avis du 5 juillet 2007, a recommandé la vaccination (23) :
de tous les enfants avant 24 mois avec une première dose de vaccin à l’âge de 12 mois et une seconde dose entre 13 et 24 mois ;
des femmes nées avant 1980 non vaccinées, en l’absence d’une grossesse5, lors d’une consultation de contraception ou prénuptiale ;
des femmes séronégatives au cours de la grossesse, immédiatement après l’accouchement, de préférence avant la sortie de la maternité ou à défaut au plus tôt après la sortie.
Dans le calendrier vaccinal 2009, le HCSP a considéré par ailleurs que les enfants pouvaient être vaccinés par un vaccin trivalent dès l’âge de 9 mois (recommandé en cas d’entrée en collectivité) ; dans ce cas, la 2e dose entre 12 et 15 mois est recommandée et suffit (24).
2.2.2 Les enjeux actuels du dépistage prénatal de la rubéole
L’augmentation progressive de la couverture vaccinale chez les femmes en âge de procréer a réduit considérablement le risque de survenue d’une infection rubéoleuse au cours de la grossesse. Le dépistage prénatal de la rubéole conserve néanmoins son intérêt pour une fraction de la population féminine non vaccinée, mal caractérisée. La baisse de l’incidence des infections rubéoleuses en cours de grossesse et des rubéoles congénitales a toutefois des conséquences sur les stratégies de dépistage et de diagnostic prénatal.
► Objectifs et modalités du dépistage sérologique
Le dépistage sérologique au cours de la première consultation prénatale a pour objectif principal de déterminer le statut immunitaire de la femme enceinte. Un second objectif lui est parfois assigné : faire le diagnostic d’une primo infection rubéoleuse en début de grossesse.
À ces deux objectifs sont associées différentes questions concernant les modalités du dépistage sérologique et l’interprétation des résultats de la sérologie.
La première question porte sur le titre d’anticorps définissant l’immunité, c’est à dire garantissant la protection du sujet vis à vis des réinfections.
La seconde concerne la place des IgM spécifiques dans le schéma de dépistage sérologique. En effet, selon la réglementation, seules les IgG spécifiques doivent être recherchées dans le cadre du dépistage systématique en début de grossesse. Cependant, en raison des difficultés d’interprétation des titres d’IgG, certains laboratoires d’analyse de biologie médicale réalisent, en parallèle, une recherche des IgM. Or la présence d’IgM spécifiques n’est pas toujours liée à une primo infection rubéoleuse, notamment dans un contexte épidémiologique de diminution de l’incidence des séroconversions rubéoleuses pergravidiques. Dès lors, lorsque des IgM rubéoliques sont détectées en dehors d’un contexte clinique évocateur et en l’absence de vaccination récente, il convient de recourir à des examens complémentaires plus complexes, comme la mesure de l’avidité des IgG.
Enfin, selon l’objectif retenu, la question d’une répétition du dépistage sérologique en cours de grossesse peut se poser : en cas de séronégativité initiale, la réalisation d’une seconde sérologie vers la 20e SA pourrait ainsi permettre de vérifier l’absence de séroconversion dans cette période critique de la grossesse.
5 Il est nécessaire de s’assurer de l’absence d’une grossesse débutante et d’éviter toute grossesse dans les deux mois suivant la vaccination, en raison d’un risque tératogène théorique.
► Vaccination en post partum des femmes séronégatives et programmes ciblés de vaccination en direction des sous groupes de femmes en âge de procréer vulnérables
La place du programme de dépistage prénatal obligatoire dans le cadre des mesures de prévention de la rubéole congénitale est indissociable des stratégies vaccinales mises en œuvre afin d’atteindre l’objectif d’éradication de cette pathologie en Europe. Ainsi un des intérêts essentiels de la détermination du statut sérologique en début de grossesse est de permettre de repérer les femmes séronégatives et de leur proposer une vaccination après l’accouchement. Il semble cependant qu’un certain nombre de femmes échappent à cette vaccination en suite de couches, pour des raisons diverses (négligence, crainte des interactions entre immunoglobulines anti-D et vaccin, méconnaissance des contre indications de la vaccination, etc).
Par ailleurs, le dépistage prénatal ne peut se concevoir qu’en lien avec les programmes de vaccination en direction des sous groupes de femmes en âge de procréer considérées comme vulnérables selon la position du bureau Europe de l’OMS. Le statut de migrant a été identifié dans un certain nombre de pays développés comme associé au risque de non-immunité.
Cela soulève d’ailleurs la question du moment de réalisation du dépistage sérologique chez les femmes en âge de procréer. En effet, les sérologies rubéoliques étant souvent difficiles à interpréter au cours de la grossesse, la détermination du statut immunitaire devrait avoir lieu avant la grossesse. Ce qui permettrait de proposer une vaccination aux femmes séronégatives.
2.3 Questions d’évaluation
Au final, les questions spécifiques suivantes ont été identifiées à l’issue d’une analyse des enjeux actuels du dépistage prénatal de la toxoplasmose et de la rubéole et d’une explicitation des attentes de la DGS en lien avec les membres du groupe de travail :
En ce qui concerne le dépistage prénatal de la toxoplasmose
Quelle est la pertinence du dépistage prénatal de la toxoplasmose en France ? Quels doivent en être les objectifs ?
Quels en sont le coût et l’efficience ?
Quels tests de dépistage sérologique doivent être utilisés en première intention ? Comment aborder la question de la datation de l’infection chez les femmes séropositives en début de grossesse ?
Quel doit être le rythme de surveillance sérologique chez les femmes séronégatives ? Quelle peut être la place de l’échographie fœtale dans le dépistage prénatal de la toxoplasmose ?
Quelle est l’efficacité des mesures de prévention primaire de la toxoplasmose ? Comment améliorer leur mise en œuvre ?
En ce qui concerne le dépistage prénatal de la rubéole
Quelle est la pertinence du dépistage prénatal de la rubéole en France ? Quels doivent en être les objectifs ?
Quels tests de dépistage sérologique doivent être utilisés en première intention ? Comment résoudre les difficultés d’interprétation de la sérologie rubéolique dans un contexte d’amélioration de la couverture vaccinale ?
Faut-il mettre en œuvre une surveillance sérologique chez les femmes séronégatives et selon quel rythme ?
Comment améliorer la mise en œuvre de la vaccination chez les femmes séronégatives en suite de couches ?
Objectifs et portée du document
Deux objectifs généraux ont été poursuivis dans le cadre de ces recommandations en santé publique :
évaluer la pertinence d’une évolution de la stratégie et des modalités de réalisation du dépistage prénatal de la toxoplasmose.
évaluer la pertinence d’une évolution de la stratégie et des modalités de réalisation du
évaluer la pertinence d’une évolution de la stratégie et des modalités de réalisation du