La réponse UPR (unfolded protein response)

Comme mentionné précédemment, les modifications physiologiques ou

physiopathologiques altérant directement le bon fonctionnement du RE sont perçues comme un stress déclenchant une réponse cellulaire appelée « UPR » (unfolded protein response). L’accumulation de protéines mal conformées dans la lumière du RE étant un élément majeur de l’activation du stress du RE, la voie UPR va jouer un rôle très important dans les cellules à forte activité sécrétoire. L’UPR représente l’ensemble de voies de signalisation permettant à

la cellule de s’adapter et de lutter contre le stress afin de rétablir l’homéostasie. L’UPR passe

par l’activation de 3 voies de signalisation: IRE1, ATF6 et PERK, capables d’activer en aval des régulations transcriptionnelles et traductionnelles (Ron et Walter 2007). Ce sont les

protéines chaperonnes, et notamment la protéine BiP, qui vont agir comme « senseurs » de

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les maintenant dans un état inactif (Bertolotti et al. 2000). Quand les protéines mal

conformées s’accumulent au sein du RE, elles sont reconnues par BiP qui leur permet de

retrouver une conformation correcte. Cette fixation compétitive induit la dissociation de BiP

et PERK/IRE1/ATF6 qui provoque l’activation des voies de signalisation sous-jacentes

(figure 11). Lorsque la quantité de protéines mal conformées diminue suite aux processus

adaptatifs mis en place, la protéine BiP sera libérée pour redevenir à nouveau capable de se lier aux transducteurs. Ceci permettra donc à la cellule de revenir à son état basal (Bertolotti et

al. 2000; Shen et al. 2002). De manière intéressante, les protéines transmembranaires à

l’origine des voies de signalisation UPR sont aussi capables de reconnaître les accumulations

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Figure 12 : La chaperonne BiP est le régulateur central des voies de signalisation de l’UPR.

Dans les cellules non stressées, les transducteurs ATF6, IRE1 et PERK sont

maintenus dans un état inactif via leur interaction avec BiP. Pendant le stress du

RE, la liaison de BiP aux protéines mal conformées active ces trois protéines et

leur voie de signalisation, enclenchant ainsi l’UPR.

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1.3.2.1 La voie PERK

Le premier élément activé lors de la réponse UPR est la voie de signalisation liée à PERK. PERK est une sérine/thréonine kinase transmembranaire de type I de 125kDa. Son activation passe par la dissociation de BiP de son domaine luminal, permettant son oligodimérisation et son autophosphorylation en trans. PERK est alors capable de phosphoryler la sous unité α du facteur d’initiation de la traduction eIF-2 (eukaryotic

translation initiation factor 2), lui permettant d’inhiber eIF2B, un facteur de transcription clef

de la synthèse protéique, empêchant ainsi l’initiation de la traduction des protéines (Wek et

Cavener 2007). Cette voie de signalisation permet de ralentir temporairement la synthèse des

protéines afin d’éviter leur accumulation intracellulaire. Durant l’activation de cette voie, les protéines ayant une courte durée de vie ne sont plus exprimées. On peut noter que malgré le blocage de la synthèse protéique, la phosphorylation d’eIF-α induit l’augmentation de gènes

possédant des séquences uORF (upstream open reading frame). Parmi eux, ATF4 contrôle

l’expression de gènes impliqués dans l’apoptose, l’autophagie, le métabolisme des acides

aminés et de réponses anti-oxydantes (Hetz et Mollereau 2014).

1.3.2.2 La voie IRE1

La voie IRE1 est la mieux étudiée des trois ; elle fut la première à être découverte et

est aussi la plus conservée, retrouvée de la levure à l’Homme. Son domaine luminal est

composé d’un peptide signal permettant son adressage au RE, d’un domaine

d’oligomérisation et d’un domaine de liaison à la protéine chaperonne BiP. Son activation via la dissociation de BiP induit son oligomérisation et une induction de son activité kinase conduisant à son autophosphorylation en trans. De manière intéressante, l’action de IRE1 ne passe pas par une cascade de signalisation liée aux kinases car IRE1 n’a pas d’autre substrat

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que lui-même (Shamu et Walter 1996). Son oligomérisation induit des changements conformationnels permettant l’induction d’une activité ribonucléase (RNase). Ceci permet de cliver l’ARNm d’un facteur de transcription appelé X-box binding protein 1 (XBP1).

L’hydrolyse de 26 nucléotides induit un changement du cadre de lecture de l'ARN messager

qui peut alors être traduit en une protéine plus longue. La protéine XPB1-s (épissée) traduite à la suite de ce clivage est un facteur de transcription de type leucine-zipper appartenant à la famille ATF/CREB. La translocation d’XBP1-s dans le noyau permet l’activation de gènes codant pour différents mécanismes impliqués dans le maintien de l’homéostasie du RE, telles que des protéines chaperonnes permettant d’aller aider au repliement protéique et les processus de dégradation ERAD (ERAD1 et ERAD2) (Hetz et al. 2011). XBP1-s active également la transcription d’enzymes impliqués dans la biosynthèse des phospholipides, lui permettant indirectement de réguler l’expansion du RE afin d’augmenter sa capacité de stockage des protéines (Shaffer et al. 2004).

1.3.2.3 La voie ATF6

La dernière voie de signalisation UPR implique une protéine transmembranaire, ATF6, contenant un domaine de transcription bZIP dans sa région cytosolique. ATF6 est retenue à la membrane du RE par un segment transmembranaire la rendant inactive. La dissociation du complexe BiP/ATF6 induit sa translocation dans l’appareil de Golgi où elle est clivée par les protéases S1P et S2P. Ce clivage produit la libération de son domaine cytoplasmique qui agit comme facteur de transcription en augmentant directement la synthèse des gènes impliqués dans le mécanisme ERAD et le repliement protéique. De plus, l’expression d’ATF6 stimule directement la transcription du gène XBP1, qui est ensuite clivé par la voie IRE1. Ceci démontre que l’UPR est une voie intégrative impliquant une

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