Développement

Dans le cortex des mammifères, les neurones et les cellules gliales proviennent des cellules souches neuroépithéliales présentes dans la zone ventriculaire, aussi appelée

épithélium germinatif et formée par la couche cellulaire adjacente à la lumière du tube neural.

Au cours du développement, les cellules souches neuroépithéliales sont les cellules les plus

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précurseurs d’OL. L’identification et l’étude spatio-temporelle des précurseurs

oligodendrocytaires sont rendues difficiles par l’absence de marqueurs spécifiques. Ainsi, le

stade de précurseur est défini par l’expression de marqueurs tels que la nestine ou la PSA-

NCA qui sont exprimés dans d’autres types cellulaires, de manière concomitante avec

l’absence d’expression du ganglioside GD3 (Baumann et Pham-Dinh 2001). Au cours du

développement, ces précurseurs migrent vers la zone sous-ventriculaire, c’est à ce moment

que la transition entre les cellules précurseurs et les cellules progénitrices d’OL (OPC)

s’effectue (Lubetzki et al. 1997). Les OPC sont identifiés par leur morphologie bipolaire et

grâce à l’expression des marqueurs GD3, de l’anticorps A2B5 qui reconnaît plusieurs types de

gangliosides et du protéoglycan NG2 (Lubetzki et al. 1997; Baumann et Pham-Dinh 2001).

Les OPC sont des cellules prolifératives et motiles qui peuplent le SNC, se différencient de

manière progressive et deviennent des OL matures myélinisants (figure 6). Brièvement, les

OPC commencent à peupler le SNC en développement en 3 vagues temporellement distinctes.

Par exemple, chez les rongeurs, il a été démontré que la 1ère vague d’OPC dans la moelle épinière émerge du tube neural ventral au 12ème jour embryonnaire et s’installe sous le contrôle des facteurs de transcription sonic hedgehog (SHH), olig1 et olig2 (Orentas et al.,

1999; Vallstedt et al., 2005). Au 15ème jour embryonnaire, une seconde vague d’OPC émerge de la partie dorsale du tube neural et la spécification de ces cellules indépendante du facteur

SHH est régulée par les facteurs Dbx1 et Ascl1 (Cai et al., 2005; Fogarty et al., 2005;

Vallstedt et al., 2005; Sugimori et al., 2008). Enfin, la troisième vague d’OPC apparaît à la

naissance et semble inclure des progéniteurs locaux ainsi que ceux provenant de la zone

subépendymaire du canal central (Rowitch et Kriegstein, 2010). La production des OPC dans

l’encéphale s’effectue selon une cinétique similaire avec quelques nuances et variations au

niveau des facteurs de transcriptions ou de leur isoformes qui contrôlent le processus (Tekki-

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2013). La différenciation de la lignée oligodendrocytaire est régulée par une multitude de

facteurs intrinsèques et extrinsèques impliquant des facteurs de croissance, des protéines

kinases, des molécules de la matrice extracellulaire ainsi que des régulations

transcriptionnelles et traductionnelles (Bercury et Macklin 2015).

Figure 6 : Représentation schématique des différents stades du lignage oligodendrocytaire.

Les précurseurs deviennent des cellules progénitrices d’OL (OPC), cellules qui prolifèrent et

donnent lieu au pré-OL puis à l’OL immature. Cette cellule post-mitotique mature jusqu’à

devenir un OL myélinisant exprimant les protéines de la myéline telles que PLP, MBP, CNP,

MAG et MOG. Chacune de ces cellules se caractérise par la présence de marqueurs plus ou

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1.1.4.2 Migration

Les OPC parcourent un long chemin après leur genèse et traversent le tube neural pour

aller peupler l’ensemble du SNC. La question est de savoir comment ces OPC trouvent leur

chemin jusqu’à leur destination finale où ils acquièrent leur phénotype mature. La migration

des OL est facilitée par l’action des facteurs de croissances tels que FGF-2 et PDGF-AA. Ce

sont ces molécules qui activent la motilité des OL et leur permettent de parcourir de longues

distances au sein du SNC (de Castro et al. 2013).

Pendant longtemps, on pensait que les OPC suivaient simplement des routes pré-

établies par les axones du SNC, ce qui est corroboré par les expériences réalisées sur le nerf

optique démontrant une invasion des OPC définie par la topographie axonale (Webb et al.

1995; Ono et al. 1997). Cependant, la réalité est plus complexe ; une expérience de section

des axones du nerf optique chez le rat (le jour de naissance ou P0 avec une répartition des OL

à peine débutante) a démontré que les OL continuaient à se répartir dans les mêmes zones

spatiales que chez les rats contrôles, indiquant que ceux-ci sont capables d’être guidés par

d’autres signaux que ceux pourvus par les axones (Ueda et al. 1999). Ainsi, les OPC migrent

en utilisant différentes routes et en étant guidés par une multitude de facteurs impliquant les

axones des cellules nerveuses avoisinantes ainsi que des molécules présentes dans leur

environnement. Ces molécules sont des facteurs « motogèniques » c’est-à-dire qu’elles

activent la motilité cellulaire (comme les facteurs de croissances) ou des molécules possédant

des propriétés « attractive/répulsive » représentant ainsi des signaux permissifs ou restrictifs

capables d’influencer la direction que vont emprunter les cellules. Il est assez difficile de

discriminer expérimentalement la fonction motogènique de celle d’attraction/répulsion et

certaines molécules peuvent jouer ces deux rôles à la fois. La guidance des OL via leur

interaction avec les axones va dépendre de l’expression de molécules d’adhésion présente à la

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matrice extracellulaire (Laminine, fibronectine, mérosine, ténascine-C). Les facteurs secrétés

impliqués dans la migration impliquent des facteurs de croissances ainsi que des facteurs

chemotropiques tels que les nétrines ou les sémaphorines. L’ensemble de ces molécules

peuvent avoir un effet positif ou négatif sur les capacités migratoires des OPC permettant le

guidage vers les localisations cibles (de Castro et Bribian 2005).

Une fois arrivé à destination, un signal « stop » est nécessaire pour indiquer la

localisation finale des OPC. La chémokine CXCL1 a été identifiée comme étant un signal

« stop » potentiel de la moelle épinière via son action sur les récepteurs CXCR2 présents sur

les OPC. Présente dans les astrocytes de la substance blanche à la période ou les OPC

colonisent cette région, CXCL1 est capable d’empêcher la migration des OPC in vitro. La

suppression de son récepteur CXCR2 provoque une concentration anormale des OL à la

périphérie de la moelle épinière (Tsai et al. 2002).