Chapitre 3. L'hétéroannélation de Larock
3.5. L'hétéroannélation de Larock à partir de bromoanilines
Nous avons, dans un premier temps, évalué la faisabilité de la réaction à partir de la 2-bromoaniline commerciale et du triéthyl(phényléthynyl)silane 10.
De façon surprenante, dans les conditions optimisées précédemment et permettant de réaliser le couplage à partir de 2-iodoanilines (i.e. 2 mol % Pd/C, 3 équiv. d'alcyne, 3 équiv. Na2CO3, 4 mL DMF, 120 °C), le couplage à partir d'une bromoaniline s'est révélé être un succès. En
effet, dans de telles conditions, l'indole souhaité a pu être obtenu avec 85 % de rendement isolé en seulement 18 heures (Schéma 3-6).
Schéma 3-6
Aussi, nous avons engagé différentes bromoanilines commerciales et divers alcynes afin d'évaluer l'influence des substituants et permettre ainsi une réelle exemplification en démontrant la faisabilité d'une telle réaction.
L'ensemble des résultats de couplage obtenus entres les alcynes 9 et 10 et diverses bromoanilines sont présentés dans le tableau 3-5 ci-dessous.
Tableau 3-5 : Réaction d'hétéroannélation de Larock à partir de bromoanilines
Entrée ArBrNH2 Tps Conversion
(%)a) Méthode b) Produit Rdt isolé (%) 1 18 h 100 A N H Ph TES 17 85 2 18 h 100 B N H OH 11 87
3 4 h 100 B 95
4 2 h 100 B 81c)
5 3 h 100 A 90
6 24 h 100 A 60
a) conversion de la bromoaniline déterminée par GC avec le biphényle comme étalon interne (Δrel = ± 5 %) b) Méthode A correspondant au produit isolé à l'issu du couplage (i.e. sans hydrolyse du groupement –Si(Et)3) Méthode B correspondant au couplage suivi de l'hydrolyse du groupement –Si(Et)3
c) K2CO3 utilisé comme base
Dans tous les cas, les conversions obtenues sont totales et donnent d'excellents rendements isolés associés (60-95 %), quels que soient les bromoanilines ou les alcynes engagés dans la réaction.
Cette procédure est très efficace et sélective. En effet, contrairement aux exemples décrits dans la littérature qui mettent en évidence un homocouplage de la bromoaniline, cette réaction parasite n'a pas lieu dans nos conditions.
Seule la réaction entre la 4-chloro-2-bromoaniline et l'alcyne 9 (Tableau 3-5, entrée 6) montre un rendement isolé plus faible en raison d'une déhalogénation partielle de l'aniline.
Enfin, il est à noter que ce couplage s'avère possible en utilisant seulement 1 mol % de catalyseur. Néanmoins, les temps réactionnels s'en trouve rallongés (i.e. > 24 heures avec 1
mol % par opposition à <18 heures avec 2 mol %). Aussi, nous avons privilégié l'usage de 2 mol % de catalyseur.
Pour compléter ces résultats, trois autres anilines fortement désactivées (Figure 3-5) ont été mises en réaction avec les alcynes 9 et 10 précédemment testés.
Figure 3-5 : Structures des bromoanilines désactivées testées
Dans les mêmes conditions réactionnelles, le couplage conduisant aux indoles correspondants s'est révélé beaucoup plus difficile. En effet, seule la 2,6-dibromoaniline montre une conversion de 40 % envers le produit ciblé après quatre jours, les 2,4- ou 2,5-dibromoanilines n'étant converties qu'à 10 %.
Différentes bases organiques ou inorganiques ont alors été évaluées (i.e. DIPEA, NaOH, LiOH, Ag2CO3, K3PO4, …). Toutes se sont révélées inefficaces dans cette réaction puisqu'aucune conversion n'est observée. Dans certains cas, une déprotection de l'alcyne engagé a été observée. C'est finalement une augmentation de la température de réaction de 120 °C à 140 °C qui a permis une meilleure conversion de la 2,6-dibromoaniline (i.e. 60 %). Néanmoins, dans ces conditions relativement dures et après quelques jours de réaction, l'alcyne finit par se dégrader et la bromoaniline à se déhalogéner. Aussi, ces substrats ne se révèlent que peu réactifs envers une réaction d'hétéroannélation de Larock pour donner les indoles correspondants.
Finalement, nous avons abordé un autre cas difficile, celui du couplage avec le diphénylacétylène.
Dans un premier temps, la 2-bromoaniline a été engagée dans les conditions réactionnelles optimisées.
L'obtention du 2,3-diphénylindole s'est révélée particulièrement difficile avec une conversion de seulement 10 % en 48 heures. Le passage de Na2CO3 à K2CO3 comme base a permis d'améliorer la conversion jusqu'à 67 % en 13 jours. L'augmentation du taux de palladium de 2 à 5 mol % s'est soldé par un échec conduisant à une déshalogénation des anilines engagées.
Ce n'est qu'en présence du Pd/C(EVO) précédemment utilisé avec succès pour cet alcyne qu'une meilleure réactivité a pu être observée.
De la même manière que lors de l'utilisation des anilines désactivées, l'augmentation de la température à 140 °C permet d'atteindre le résultat escompté. Cette température semble être optimale pour l'activation de substrats difficiles.
Les bromoanilines précédemment évoquées ont été évaluées dans le couplage de Larock avec le diphénylacétylène à 140 °C avec 2 mol % de Pd/C(EVO) comme catalyseur.
Les résultats obtenus sont rassemblés ci-après (Tableau 3-6).
Tableau 3-6 : Hétéroannélation de Larock entres diverses bromoanilines et le diphénylacétylène
Entrée ArBrNH2 Tps Conversion
(%)a) Produit Rdt isolé (%) 1 Br NH2 3 j 100 N H Ph Ph 4 70 2 3 j 100 71 3 Br NH2 Cl 6 j 70 55
a) conversion de l'aniline déterminée par GC avec le biphényle comme étalon interne (Δrel = ± 5 %)
Alors que pour la 2-bromo ou la 4-méthyl-2-bromoaniline (Tableau 3-6, entrées 1 et 2), des conversions totales sont obtenues avec des rendements isolés associés élevés (70-71 %), la 4-chloro-2-bromoaniline conduit à un fort taux de déhalogénation ne donnant que 55 % de rendement isolé (Tableau 3-6, entrée 3). En effet, ce substrat d'ordinaire très réactif ne
supporte pas des conditions aussi rudes que celles employées ici (i.e. 140 °C). Il est à noter qu'à 120 °C, la conversion de la 4-chloro-2-bromoaniline atteint péniblement 50 % en 6 jours.
Sur l'ensemble des substrats anilines ou alcynes évalués, le couplage de Larock par catalyse hétérogène sans sels, ligands ou additifs, s'avère très efficace. En effet, de très bons rendements isolés peuvent être obtenus. Seuls les couplages avec des anilines ou alcynes fortement désactivés apparaissent comme une limitation.
Pour ces substrats, tout comme pour la mise en œuvre de synthèses "tout-en-un" faisant appel à une multicatalyse, l'utilisation de matériaux mésoporeux incluant des complexes de palladium pourrait apporter une amélioration. Cette étude fait l'objet du chapitre suivant.
Actuellement, des études sont en cours quant à un éventuel recyclage des catalyseurs utilisés lors du couplage à partir de bromoanilines. Si un tel recyclage s'avérait possible, ces nouvelles conditions, basées sur un système catalytique simple permettant l'activation de bromoanilines, constitueraient une stratégie particulièrement prometteuse et intéressante d'un point de vue industriel pour l'obtention d'indoles fonctionnalisés.
Chapitre 4. Matériaux hybrides mésostructurés à
base de palladium : leur synthèse et leur
application pour l'hétéroannélation de Larock
Chapitre 4. Matériaux hybrides mésostructurés à
base de palladium : leur synthèse et leur application
pour l'hétéroannélation de Larock
La silice de type SBA-15 représente, comme nous avons pu le voir précédemment, l'un des matériaux de choix pour des applications en catalyse.
En effet, du fait de son large diamètre de pore (40-100 Å), la diffusion des réactifs et des produits est facilitée et les molécules (même de taille importante) peuvent facilement accéder au site actif. De plus, l'épaisseur des parois (20-50 Å), relativement importante, lui confère une grande stabilité à la fois mécanique, thermique et hydrothermale.
Toutes ces considérations nous ont amené à choisir la SBA-15 comme support mésoporeux pour l’immobilisation des fonctions catalytiques désirées.
Divers matériaux de type SBA-15 ont donc été synthétisés à l'ENS-Lyon (A. Bendjeriou), sous la tutelle de Véronique Dufaud, afin d'être impliqués dans la réaction d'hétéroannélation de Larock.
Les matériaux ont été caractérisés de manière très approfondie. En effet, contrairement à la chimie moléculaire, les matériaux synthétisés ne sont pas toujours homogènes. Aussi, il est nécessaire de combiner diverses techniques physico-chimiques et spectroscopiques afin de croiser les informations et obtenir une caractérisation complète.
Dans une première partie, les techniques usuelles de caractérisation des matériaux mésoporeux seront détaillées. Ensuite, nous présenterons les matériaux ciblés ainsi que les synthèses des complexes moléculaires et des matériaux hybrides. Enfin, les tests catalytiques associés seront présentés et discutés en détails.