des abréviations
I. L’ANATOMOPATHOLOGIE DES TUMEURS ENDOCRINES DIGESTIVES 22 1-Caractères généraux des TED
2-Modes de prélèvement ... 22 3-Méthodes d’étude anatomo-pathologique ... 23 3-1-Examen extemporané... 23 3-2-Examen anatomo-pathologique standard ... 23 4-Etude anatomopathologique ... 23 4-1-Macroscopie ... 23 4-2-Microscopie : ... 25 4-3- Immunohistochimie ... 25 4-4-Description des critères de malignité ... 26 a- La différenciation :... 27 b- L’infiltration vasculaire : ... 27 c- L’indice mitotique : ... 28 d- L’index de prolifération : ... 29 e- La nécrose: ... 30 f-Atypies cellulaires: ... 31
5-1-En fonction de leur origine embryologique ... 32 5-2-En fonction de critères morphologiques. ... 32 5-3-En fonction de critères fonctionnels ... 34 6-Classification TNM et Stadification ... 34
6-1- Proposition de classification TNM applicable aux tumeurs endocrines de l’iléon, de l’appendice, du côlon et du rectum (Tableaux V, VI, VII) ... 34 6-2-Propositions pour un système de grades histologiques ... 36 II. ETUDE EPIDEMIOLOGIQUE ... 37 1- Fréquence ... 37 2-Répartition selon le sexe... 37 3-Répartition selon l’âge ... 38 4-Répartition selon la localisation ... 38 5-Facteurs de risque... 38 5-1-Facteurs hormonaux ... 38 5-2-Prédisposition génétique ... 38 5-3-Le tabac ... 40 III. DIAGNOSTIC POSITIF ... 41 1-Circonstances de découverte ... 41 1-1-Syndrome carcinoïde ... 41 1-2-Cardiopathie ... 42 1-3-Métastases à distance ... 42 1-4-Découverte fortuite ... 42 2-Interrogatoire ... 43
3-Examen clinique... 43 4-Etude paraclinique... 44 4-1-Imagerie (bilan morphologique)... 44 a- L’échographie abdominale ... 44 b- L’échoendoscopie ... 45 c- TDM abdominale ... 46 d- IRM abdominale ... 48 4-2- Endoscopie ... 49 4-3-L’imagerie nucléaire ... 49 4-4-Biologie ... 53 a-Acide 5-hydroxy-indol-acétique (5 HIAA)... 54 a-1-Physiopathologie ... 54 a-2-Conditions de prélèvement ... 55 a-3-Interprétation des résultats ... 56 Tableau IV ... 56 a-4-Sensibilité et spécificité : ... 56 b-La Chromogranine A ... 57 b-1-Physiopathologie ... 57 b-2-Techniques du dosage ... 57 b-3- Interprétation des résultats ... 57 b-4-Sensibilité et spécificité ... 57 c- Autres marqueurs et tests de stimulation ... 60
5-1-TED fonctionnelles ... 61 5-2-TED non fonctionnelles ... 61 6-Cas particuliers... 62 6-1-TED associée à une NEM1 ... 62 7- Immunohistochimie... 65
a-affirmer le diagnostic de TE, en mettant en évidence des marqueurs
structuraux communs. ... 66 1-Marqueurs cytosoliques ou marqueurs cytoplasmiques : ... 66 2- Marqueurs associés aux granules sécrétoires : ... 66 3- Marqueurs associés aux vésicules sécrétoires :... 67 b-Caractériser la nature de la sécrétion tumorale, en mettant en évidence les marqueurs spécifiques des produits de sécrétion. ... 67 c- d’aider à trouver le siège de la tumeur primitive en cas de métastases
hépatiques endocrines sans primitif c ... 67 IV-DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DES TED ... 68 1-Description clinique ... 68 1-1-TED fonctionnelles ... 68 a-Diarrhee motrice ... 68 b-Flash syndrome :... 71 2-Description Paraclinique ... 71 a-Le grêle [62 ; 64]... 71 b- Les métastases hépatiques des tumeurs carcinoïdes : ... 72 V-BILAN PRETHERAPEUTIQUE [65] ... 76 1-Buts ... 76
2-Moyens ... 76 2-1-Interrogatoire: ... 76 2-2-Examen clinique ... 76 a- Examen général ... 76 b- Examen abdominal. ... 76 c- Examen des aires ganglionnaires ... 77 d- Examen pleuro-pulmonaire ... 77 e- Examen cardio-vasculaire ... 77 f- Palpation de la loge thyroïdienne ... 77 g- Examen de l'appareil locomoteur ... 77 h- Examen neurologique ... 77 i- Examen gynécologique ... 77 2-3-Les examens paracliniques ... 77 a- Les examens morphologiques initiaux ... 77 b- Les examens morphologiques complémentaires ... 78 c- Les examens biologiques ... 78 d-Recherche d’une prédisposition génétique ... 79 VI-EVOLUTION, PRONOSTIC ... 80 A. Les facteurs pronostiques des TED ... 81 1-La taille tumorale ... 81 2-Le caractère fonctionnel ... 81 3-La différenciation tumorale ... 81
5-L’index mitotique ... 82 6-L’index de prolifération Ki67... 83 7- Les métastases ... 86 8- L’atteinte cardiaque ... 86 9-Le traitement curatif ... 86 10- Autres facteurs pronostiques ... 87
10-1- La sous-unité alpha de la gonadotrophine chorionique humaine (hCG-alfa) ... 87 10-2-Densité vasculaire intra-tumorale ... 87 11-Les marqueurs génétiques de malignité ... 88 VII-TRAITEMENT ... 89 1-Buts ... 89 2-Moyens ... 89 2-1-Moyens médicaux ... 89 a-Traitement symptomatique ... 89 a-1- Les analogues de la somatostatine (SA) ... 89 a-2- L’interferon alpha (IFN) ... 94 b-1- La chimiothéapie ... 94 b-2- Les analogues de la somatostatine : ... 98 b-3- L’interferon ... 98 b-4- La combinaison de l’interferon et des analogues de la somatostatine : ... 99 2-2-Moyens chirurgicaux ... 100 a-Techniques chirurgicales ... 100
L’INTESTIN GRELE ... 101 b-Chirurgie des métastases hépatiques ... 104 b-1 Résection hépatique : ... 104 b-2- Place de la transplantation hépatique ... 105 c- Les complications de la chirurgie ... 106 2-3-Autres thérapeutiques ... 107 a- Embolisation ... 107 b- Chimio-embolisation ... 107 c- La radiofréquence ... 109 d- La radiothérapie métabolique ... 110 3-Indications ... 114 3-1-Le traitement symptomatique ... 114 3-2- TE bien différenciée non métastatique : ... 114 3-3- Carcinomes endocrines bien différenciés avec métastases hépatiques non résécables ... 115 3-4- Carcinomes endocrines bien différenciés avec métastases hépatiques
résécables : ... 115 3-5-Traitement des métastases osseuses ... 116 VIII-SURVEILLANCE ... 117 1-Outils de surveillance ... 117 1-1-Examen clinique ... 117 1-2-Echographie abdominale ... 117
1-5-L’octreoscan ... 120 1-6-La chromogranine A ... 120 2-Modalités de surveillance. ... 121 IX-COMPLICATIONS EVOLUTIVES ... 122 1-Métastases à distance ... 122 2-Récidives locorégionales ... 122 CONCLUSION ... 123 RESUMES ... 125 BIBLIOGRAPHIE ... 129
Les tumeurs endocrines digestives (anciennement appelées tumeurs neuroendocrines digestives) représentent un groupe hétérogène de tumeurs ayant des caractéristiques fonctionnelles et morphologiques communes en rapport avec leur différenciation endocrine.
Elles sont hétérogènes par leur présentation clinique, leur évolutivité et leur pronostic
Les tumeurs endocrines, en général, peuvent se développer à partir des glandes endocrines proprement dites (hypophyse, parathyroïdes, thyroïde, pancréas endocrine, surrénales) ou à partir des tissus comportant un système endocrinien diffus, comme les muqueuses digestives et respiratoires, mais aussi à partir d’organes apparemment dépourvus de cellules endocrines à l’état normal.
Les TED sont considérés comme des tumeurs rares. Elles représentent environ 1 % des tumeurs digestives.
En pratique, parmi les TED, il faut distinguer les tumeurs endocrines du tube digestif, et les tumeurs endocrines pancréatiques. De même, la distinction entre les tumeurs bien différenciées et celles peu différenciées est importante en raison des conséquences pronostiques et thérapeutiques qu’elle implique. Les TE peu différenciées sont en effet caractérisées par leur agressivité et leur rapidité d’évolution, alors que les tumeurs bien différenciées sont habituellement d’évolution lente.
C’est une tumeur certes rare, mais qui fait l’objet d’une attention croissante justifiée par les points suivants:
Les tumeurs endocrines ont en effet été initialement abordées comme des modèles permettant d’étudier a contrario les cellules endocrines normales, leurs propriétés fonctionnelles et leurs voies de différenciation.
Une augmentation de l’incidence des TE malignes au cours des 20 dernière années expliquée essentiellement par l‘amélioration des moyens diagnostiques.
Le développement des techniques immunohistochimiques a profondément modifié l’approche diagnostique anatomopathologique de ces tumeurs en permettant une meilleure caractérisation des sécrétions tumorales et de l’expression cellulaire de marqueurs spécifiques.
L’identification des gènes responsables des principaux syndromes de prédisposition génétique aux tumeurs endocrines a permis d’ouvrir de nouvelles pistes d’étude.
Les moyens thérapeutiques sont nombreux et le choix du traitement dépend essentiellement du siège de la tumeur primitive, du stade d’extension et de l’évolutivité tumorale. Dans tous les cas, la stratégie thérapeutique doit être décidée dans le cadre d’une réunion de concertation multidisciplinaire.
Nous rapportons le cas d’une femme de 53 ans, sans antécédents pathologiques notables
Le début de la symptomatologie remonte à 5 ans par l’installation d’une diarrhée motrice, qui a été diagnostiquée comme colopathie fonctionnelle par un médecin gastrologue.
Un an après; la patiente apporte la notion de bouffées de chaleur au niveau du visage déclenchées par le stress et par la prise de certains aliments (poissons, œufs ……..) Ce qui a motivé une consultation chez un gynécologue sous prétexte qu’il s’agit de bouffées post ménopausique confirmé par son gynécologue
En Janvier 2012 apparition d’une urticaire alimentaire favorisée par les aliments cités au-dessus
La patiente était mise sous plusieurs antihistaminiques (Zyrtec *, Clartec*) pendant presque 6 mois sans amélioration
Examen clinique Examen physique :
- Patiente consciente, Eupneique, Apyrétique - Poids : 78 KG Taille : 1,69 cm
- TA : 13,5 / 8 mm hg FR : 24 cycles/mn FC : 86 btt/mn Examen abdominal :
- Abdomen souple, pas de masse palpable, Pas d HPSM
juillet 2012: apparition d’une douleur intense au niveau de l’hypochondre droit lors d’un effort physique
Échographie abdominale: montre trois nodules hyperéchogenes hétérogènes au niveau du foie ; évoquant en premier lieu des angiomes hépatiques.
Aspect TDM évocateur d’un processus d’allures tumorale au dépend de la dernière anse iléale associe a des ADPS mésentériques et des métastases hépatiques :
- Au niveau du segment I (25,6x17,2mm)
- A cheval entre les segments III et IV (46x39 mm) - Au niveau du segment VII (30x21 mm) et (23x18) - Au niveau du segment VIII (80x50 mm)
Figure 1 et 2 : TDM hépatiques évoquant des lésions hypodenses d’allure métastatiques (service de radiologie HMIMV)
IRM hépatique a objectivé un Foie de taille normale, de contours réguliers, siège de multiples lésions intéressant les segments et mesurant :
- I : 25,6 x17, 2 mm - IV : 45,6x39, 8 mm
- 2eme niveau VIII : 70,7x44, 7mm 22x 21mm - 2eme niveau VII : 26,2x21, 5mm
23x19mm
Figure 3 : IRM hépatique évoquant des lésions hépatiques d’allure métastatiques (service de radiologie HMIMV)
Biopsie scanno-guidéé était en faveur d’une tumeur neuroendocrine bien différencié
Bilan paraclinique
- Bilan d’extension et rétentionnel sur l’état cardiaque o TDM TAP :
o IRM hépatique :
o Scintigraphie osseuse :
o Scintigraphie a analogue de somatostatine (Octreoscan) : o Echo-cardiaque :
o Bilan biologique a la recherche de NEM 1 : o Scintigraphie osseuse
Scintigraphie a l'octreoscan
- Malheureusement L OCTREOSCAN* n’est pas encore disponible au Maroc
Echographie cardiaque :
- Absence d’arguments en faveur d’une atteinte cardiaque (valvulopathie tricuspidienne)
Bilan biologique à la recherche de néoplasies endocrines (NEM1) est négatif
Conclusion
- Patiente âgée de 53 ans, sans ATCD particuliers, présente une tumeur neuroendocrine fonctionnelle iléo-caecale bien différencié, avec localisation secondaire au niveau du foie associé d un syndrome carcinoïde
Facteurs pronostiques : - Sexe féminin - Grêle - métastases hépatiques - sécrétion hormonale Stratégie thérapeutique
- Hospitalisation en service d’oncologie médicale afin de stabiliser la patiente
- Analogues de Somatostatine : - 100µg * 3/j pendant 7j
- Si efficace switcher vers analogue retard avec équivalence de dose Le 31/07/2012 :
- Octreotide LI (Sandostatine*) : 100µg*3/j*7j Le 8/08/21012 :
- Réponse au traitement symptomatique et disparition du syndrome carcinoïde (flush, diarrhée motrice)
Le 10/08/2012 :
- Passage aux analogue Retard
- lanréotide LP (SOMATULINE LP* 60mg) une injection tous les 28jours pendant 3mois
Le 16/08/2012:
Dosage des marqueurs tumoraux :
Le 20/09/2012 :
- Patiente hospitalisée en chirurgie viscérale I pour résection du primitif - Bilan Préopératoire : o Rx du poumon : o ECG o Ionogramme complet : o NFS, TP, TCA
TDM TAP : Foie de taille normale, de contours réguliers, siège de lésions hypodenses :
- Au niveau du segment 1 (25,6x17,2mm)
- A cheval entre les segments III et IV (46x39 mm) - Au niveau du segment VII (30x21 mm)et (23x18) - Au niveau du segment VIII (80x50 mm)
- Comparativement aux donnes du scanner du 08/08/2012 on note une augmentation de la taille des lésions cibles de 19% = selon les critères de RECIST, V1.1 on peut conclure à une stabilité de la maladie
Figure 4 et 5 : TDM hépatiques objectivant une augmentation de la taille des lésions cibles de 19% (Service de radiologie HMIMV) Le 27/09/2012 : A 11H :
- Résection du primitif au niveau iléo-caecale - Cholécystectomie
- Métastatectomie infra centimétriques du segment 3 et 5 du foie - Ligature portale droite
Le 27/09/2012 : A 20H : Bilan hépatique : - ASAT : 170 UI/l
Le 03/10/2012 :
- L'examen histologique des pièces opératoires : o Cholécystite chronique
o tumeur neuroendocrine de grade 2 mesurant 2,5*2cm infiltrant la paroi colique jusqu’au niveau de la sous séreuse
o Nodule hépatique 0,5x0,3cm du segment III o Nodule hépatique 0,2x0,2cm du segment VII 14/12/2012 :
- Scanner préopératoire pour une hépatectomie droite :
Figure 6 : Scanner préopératoire montrant des lésions metastatiques pour une hépatectomie droite (Service de radiologie HMIMV)
Le 16/01/2013 : A 8:30 H - Une deuxième intervention : - Une métastatectomie VII et VIII
04/02/2013 : ANAPATH
- Métastase du Segment 8 : pesant 100grs mesurant 9x11, 5x3,5 cm - Métastase du Segment 7 : pesant 10grs mesurant 5x4x2, 5 cm LE 25/02/2013 : TDM postopératoire
- Stigmates du métastatectomie au niveau du dôme hépatique : Clips chirurgicaux et collection hétérogène à composant hématique et aérique à collection hétérogène à composant hépatique et aérique mesurée à 8x4 cm.
- Lésions hépatiques hypodenses : o Segment I : 31x21mm
o Segment IV : 45x38 mm o Segment III : 4mm et 5mm
Figure 8 : Stigmates chirurgicales sur TDM post opératoire (Service de radiologie HMIMV)
Le 12/03/2013 :
- Dosage des marqueurs tumoraux o Chromogranine A : 141ng/l o SEROTONINE : 5,15 µmol/l o 5.H.I.A : 43µmol/l LE 01/04/2013
- Injection d’analogues Retard de somatostatine
Somatuline* LP 90 mg tous les 28 jrs pendant 6 mois Le 12 /11/2013 :
- Bilan préopératoire pour une deuxième hépatectomie o IRM hépatique
o ionogramme o NFS, TP, TCA o ECG
o Rx poumon
IRM HEPATIQUE : Foie de taille normale, de contours réguliers sièges de multiples lésions :
o Segment 1 : 30 x22 mm o Segment IV : 46x43 mm
Figure 9 : IRM hépatiques objectivant des lésions hépatiques du segment I et IV (Service de radiologie HMIMV) Le 23/01/2013 : A 8:30 H
- Une troisieme intervention : - Une métastatectomie I et IV
Figure 10 : métastatectomies des lésions I et IV d’une tumeur endocrine métastatique (Service de chirurgie viscérale II)
CONTROLE Le 18/03/2014 :
- Normalisation des marqueurs tumoraux o Chromogranine A : 60 ng/l
o SEROTONINE : 1,18µmol/l o 5. H.I.A : 29µmol/l LE 19/03/2014 : IRM post-opératoire
Foie de taille normale de contours réguliers Régression des lésions des segments I et IV
Figure 11: IRM hépatique postopératoire montrant une régression des lésions hépatiques des segments I et VI
LE 01/04/2014
- Injection d'analogues Retard de somatostatine o Somatuline* LP 120 mg tous les 28 jrs : - Prévention des rechutes métastatiques
- Effet anti tumoral sur les Métastases infracentimertiques non visualisée à L’ IRM
LE 01/01/2015
- Les marqueurs tumoraux o Chromogranine A : 50 ng/l
o 5.H.I.A : 26µmol/l
LE 01/01/2016
- Les marqueurs tumoraux
o Chromogranine A : 45 ng/l o 5.H.I.A : 30µmol/l LE 01/01/2017
- Les marqueurs tumoraux
o Chromogranine A : 49 ng/l o 5.H.I.A : 29µmol/l
Les tumeurs endocrines(TE) peuvent se développer en n’importe quel site de l’organisme, non seulement à partir des glandes endocrines proprement dites (hypophyse, parathyroïdes, thyroïde, pancréas endocrine, surrénales) ou à partir des tissus comportant un système endocrinien diffus, comme les muqueuses digestives et respiratoires, mais aussi à partir d’organes apparemment dépourvus de cellules endocrines à l’état normal. [1]
Les tumeurs endocrines digestives représentent un groupe hétérogène de lésions néoplasiques qui ont en commun le fait d’être constituées de cellules tumorales présentant des signes histologiques et immunohistochimiques témoignant de leur différenciation endocrine et conservant, habituellement mais pas toujours, certaines propriétés des cellules endocrines normales dont elles sont supposées dériver, différant entre elles par leurs propriétés sécrétoires, leur mécanismes pathogéniques, leur présentation clinique, leur évolution et leur pronostic. En pratique, on distingue les tumeurs endocrines du tube digestif(TED), et les tumeurs endocrines pancréatiques(TEP) qui ont des caractéristiques cliniques et évolutives différentes et dont les modalités thérapeutiques varient. [2 ; 3 ; 4]