L’adh´esion dans les processus m´etastatique et immunitaire

1.3.5.1 La diap´ed`ese des leucocytes

Comme cela a d´ej`a ´et´e ´enonc´e au paragraphe 1.3.1, l’adh´erence cellulaire intervient

au cours de nombreux processus physiologiques et pathologiques. Dans la r´eponse

immu-nitaire, la diap´ed`ese est la travers´ee active des parois vasculaires par les leucocytes. La

diap´ed`ese est sous la d´ependance de l’expression de mol´ecules d’adh´erence `a la surface des

leucocytes et des cellules endoth´eliales. Ces mol´ecules appartiennent `a quatre familles :

– Les S´electines : E-s´electine (endoth´eliale), P-s´electine (endoth´eliale et plaquettaire),

L-s´electine (leucocytaire).

– La Superfamille des Immunoglobulines : ICAM-1, VCAM-1..., mol´ecules d’adh´erence

principalement endoth´eliales.

– Les Int´egrines : LFA-1, MAC-1, VLA-1..., mol´ecules d’adh´erence surtout

leucocy-taires. Les cadh´erines : VE-cadh´erine, prot´eine assurant l’adh´esion intercellulaire

entre les cellules endoth´eliales.

Ces mol´ecules interviennent dans les diff´erentes ´etapes de la diap´ed`ese (Fig. 1.15) :

– Margination : les leucocytes sont press´es vers le bord des microvaisseaux o`u le flux du

sang est plus lent. Il sont alors proches de l’endoth´elium qui, lors d’une inflammation,

est activ´e par des m´ediateurs chimiques, cette activation entraˆınant une augmentation

d’expression des s´electines.

– Roulement : les leucocytes, exprimant des sucres PSGL-1 et des prot´eoglycanes,

roulent `a la surface des cellules endoth´eliales dans les microvaisseaux en formant des

liaisons fragiles et transitoires avec les s´electines de l’endoth´elium.

– Activation : les cellules endoth´eliales, activ´ees par des m´ediateurs d’inflammation,

produisent des ch´emokines associ´ees aux prot´eoglycanes. Ces prot´eoglycanes

sti-mulent les r´ecepteurs pr´esents `a la surface du leucocyte.

int´egrines inactives sur la membrane avec des signaux nucl´eaires. Ainsi, l’adh´erence

faible des leucocytes via les s´electines stimule indirectement l’expression des int´egrines.

Ces int´egrines activ´ees s’attachent aux ICAM

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de la cellule endoth´eliale.

L’interac-tion entre les int´egrines et des mol´ecules de la superfamille des immunoglobulines

(ICAM) conduit ensuite `a une adh´esion forte.

– Travers´ee de l’endoth´elium : la migration se fait entre deux cellules endoth´eliales dans

la r´egion d’inflammation, en suivant un gradient de concentration des m´ediateurs

d’inflammation.

Fig. 1.15: La diap´ed`ese des leucocytes (pour des raisons de clart´e, l’´echelle de taille n’est pas respect´ee).

1) Margination, 2) Roulement, 3) Activation, 4) Adh´esion, 5) Diap´ed`ese. (source : http ://www.unifr.ch/

anatomy/elearningfree/francais/bindegewebe/popup zelle/f-diapedese.php)

1.3.5.2 La diap´ed`ese des cellules canc´ereuses

Au cours du d´eveloppement d’un cancer, l’adh´esion cellulaire est pr´epond´erante dans la

formation des m´etastases secondaires, tout particuli`erement lorsque les cellules canc´ereuses

d´etach´ees de la tumeur primaire s’arrˆetent `a un endroit pr´ecis du r´eseau de circulation

sanguine pour former une nouvelle tumeur. On peut classer les facteurs d’arrˆet potentiel

en trois cat´egories :

– Les contraintes m´ecaniques.

– Les effets de taille et les effets microfluidiques : en effet, une cellule tumorale circulante

va s’arrˆeter dans un capillaire si le diam`etre est inf´erieur `a son diam`etre, adh´erer puis

croˆıtre localement pour former une tumeur secondaire

– Les m´ecanismes de reconnaissance sp´ecifique : les cellules tumorales sont ainsi

ca-pables d’interagir avec l’endoth´elium vasculaire par l’interm´ediaire de mol´ecules d’adh´esion

exprim´ees `a la surface des deux types cellulaires, ce qui leur permet de s’arrˆeter,

d’adh´erer et de transmigrer (Miles et al., 2008).

L’adh´esion `a la paroi du vaisseau sanguin est donc une phase cl´e dans le processus

m´etastatique puisqu’il pr´econditionne la diap´ed`ese, ou _«extravasation_», i. e. la travers´ee

de l’endoth´elium par la cellule canc´ereuse, processus qui marque l’entr´ee dans le tissu

sous-jacent.

Les m´ecanismes biologiques impliqu´es dans la diap´ed`ese des cellules canc´ereuses ne sont

pas clairement compris. Un mod`ele de la diap´ed`ese des cellules canc´ereuses a ´et´e ´etabli

sur la base de la migration trans-endoth´eliale des leucocytes, ph´enom`ene d´ej`a largement

´etudi´e et aujourd’hui bien caract´eris´e. Ceci se justifie tout d’abord car la transmigration

des cellules canc´ereuses et celle des leucocytes au travers de l’endoth´elium vasculaire se

d´eroulent toutes deux en pr´esence d’un ´ecoulement. De plus, certains des r´ecepteurs de

l’endoth´elium se liant aux prot´eines d’adh´esion des cellules canc´ereuses sont similaires `a

ceux impliqu´es au cours de la reconnaissance immunitaire lorsque les leucocytes atteignent

une zone d’inflammation. Cependant, malgr´e des similitudes entre la diap´ed`ese des

leuco-cytes et l’extravasation des cellules canc´ereuses, il y a des diff´erences entre les leucoleuco-cytes

et les cellules canc´ereuses circulantes :

– Les cellules canc´ereuses, avec un diam`etre moyen de 20µm, ont une taille plus

im-portante que les leucocytes (environ 8µmde diam`etre), ce qui les rend moins motiles

(Chotard-Ghodsniaet al., 2003).

– Leur taille plus importante combin´ee `a la pr´esence de certaines mol´ecules d’adh´esion

conf`ere aux cellules canc´ereuses une tendance `a s’agr´eger soit entre elles soit avec

des leucocytes ou plaquettes. Ces agr´egats sont alors facilement arrˆet´es par des

contraintes de taille dans le vaisseau sanguin, ce confinement tendant `a augmenter

le taux de formation de m´etastases.

– Chez les cellules canc´ereuses, l’expression de mol´ecules d’adh´esion et d’enzymes est

modifi´ee par rapport aux cellules saines, ce qui influence les ph´enom`enes adh´esifs et

la d´egradation de l’endoth´elium vasculaire par les cellules canc´ereuses (Thiery, 2003).

– Les propri´et´es rh´eologiques des cellules canc´ereuses sont diff´erentes de celles des

leu-cocytes. Les cellules tumorales sont en g´en´eral plus d´eformables que les cellules saines

(Suresh, 2007).

Du fait de sa localisation dans un microvaisseau sanguin ou lymphatique, la phase

d’adh´esion qui pr´ec`ede la diap´ed`ese se produit dans des conditions particuli`eres : la cellule

canc´ereuse est confin´ee et soumise `a une contrainte de cisaillement. En effet, dans des

g´eom´etries confin´ees o`u le diam`etre peut ˆetre inf´erieur `a 100µm, la contrainte de

cisaille-ment `a la paroi peut atteindre 10P a (Gaver et Kute, 1998). On peut donc supposer que

les conditions de flux et le confinement sont deux param`etres qui influencent fortement les

ph´enom`enes adh´esifs mis en jeu. Ce travail de th`ese s’inscrit dans ce contexte : pour tester

l’influence du flux et du confinement sur l’adh´esion d’une cellule canc´ereuse confin´ee, un

dispositif microfluidique a ´et´e mis au point. Il mod´elise un vaisseau sanguin `a la paroi

duquel des cellules canc´ereuses adh`erent dans la phase pr´ec´edant la diap´ed`ese.

1.4 La r´eponse cellulaire `a des sollicitations externes

Dans le document Effet de l'écoulement sur l'adhésion de cellules en géométrie confinée (Page 45-48)