L’îlot pks pourrait avoir un rôle dans la physiopathologie des E coli urinaires

Si notre étude s’est d’abord portée sur les risques potentiels inhérents à la présence de l’îlot pks chez les souches urinaires de E. coli, il semble important d’envisager l’intérêt que pourrait apporter cet îlot génomique dans la physiopathologie de ces souches.

La génotoxicité induite par la présence de l’îlot pks peut ainsi également jouer un rôle dans la physiopathologie de l’infection ou du portage asymptomatique. En effet, la colibactine induit également une génotoxicité envers les cellules immunitaires comme les lymphocytes T et une lymphopénie (123). Cette immunomodulation pourrait donc représenter un avantage dans la relation hôte-pathogène pour les UPEC ou le maintien à long-terme de E. coli ABU83972 dans les voies urinaires.

D’autres métabolites sont également produits. Cependant, nos premiers essais mettent en évidence peu de C12-Asn-GABA mais de plus grandes quantités de C14-Asn-GABA dans les cultures en DMEM. Ces conditions de culture ont été préférées au milieu minimal A dans lequel la production de ce métabolite a été initialement décrite (130) car c’est également en DMEM que la production de la colibactine est observée par les deux types d’études de génotoxicité. De plus, il s’agit d’un milieu commercial donc de composition stable et qui comprend du fer dont on connait l’importance dans la régulation de l’expression de l’îlot pks. Aujourd’hui, les seules données expérimentales en faveur d’une activité antidouleur concernent le C12-Asn-GABA. Nous faisons néanmoins l’hypothèse que le métabolite lipidique avec chaine carbonée riche de deux carbones supplémentaires présentera des propriétés similaires pour traverser les membranes et libérer le GABA qui agira sur les récepteurs GABAB. La dépendance de sa biosynthèse aux gènes clbA, clbB et clbN reste également à démontrer.

De plus, on peut s’interroger sur les très faibles valeurs des dosages du C14-Asn-GABA obtenus lors de cultures en urine artificielle et dans les urines de patients atteints de pyélonéphrites.

Des récepteurs GABAB sont exprimés au niveau de la vessie (155). De plus, des données récentes

suggèrent que le GABA pourrait moduler l’activation des récepteurs TRPV1 au niveau périphérique en diminuant leur seuil d’activation (156). Or TRPV1 semble impliqué dans la signalisation douloureuse suite à une infection urinaire, bien que l’ensemble des mécanismes ne soient pas encore compris. Ces résultats renforcent l’intérêt que peuvent avoir des agonistes de récepteurs GABA présents localement à la source de l’inflammation douloureuse pour diminuer le message douloureux.

La production d’acides gras liés au GABA pourrait représenter un avantage à la fois pour des souches à potentiel thérapeutique comme E. coli ABU83972 mais également dans la physiopathologie d’UPEC. Des quantités non significativement différentes de C14-Asn-GABA sont en effet retrouvées chez E. coli CFT073. Ce peut être une stratégie de la bactérie pour moduler les symptômes apparaissant les premiers lors de l’infection urinaire et favoriser le développement d’une infection invasive chez l’hôte.

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Par ailleurs, il semblerait que l’infection par cet UPEC n’induise pas de douleur observable en modèle murin selon certains auteurs, ce qui est compatible avec notre hypothèse (81). Cela illustre la frontière particulièrement ténue entre pathogénicité et commensalisme au sein de l’espèce E. coli.

Il semblerait donc intéressant de tester les effets de ces aminolipides en modèle murin. On pourra envisager l’administration intravésicale de C12 ou C14-Asn-GABA dans un modèle de douleur induite ou étudier les différences de douleur secondaire à une infection urinaire avec E. coli ABU83972 ou E. coli CFT073 possédant un îlot pks intact ou muté. Cela permettra également d’apprécier d’éventuelles pertes de fonction supplémentaires liées à un îlot non fonctionnel.

En effet, l’îlot pks peut avoir d’autres impacts en termes de physiopathologie et d’autres pistes devront être explorées. Notamment une activité antibiotique, puisque la présence de l’îlot pks induit une inhibition envers des souches de Staphylococcus aureus (157). Le produit de clivage C14-Asn a par ailleurs montré une activité antibiotique contre certaines bactéries (Bacillus subtilis) (98). Il est possible que ce dernier favorise également la compétition entre E. coli ABU83972 et certains pathogènes urinaires, de même que la production de sidérophores-microcines. UPEC et souches de bactériuries asymptomatiques peuvent porter un îlot microcine, certaines fois tronqué et associé à l’îlot pks (138,158).

D’autre part, l’avantage urinaire apporté par l’îlot pks pourrait être lié à son implication dans la synthèse de sidérophores grâce à la PPTase ClbA. L’hypothèse d’une intervention de cette enzyme dans une meilleure croissance, car une meilleure captation du fer lors de la colonisation urinaire, ne peut être exclue et pourrait également avoir permis de sélectionner la présence de l’îlot pks d’un point de vue évolutif (65). Les tests futurs devront porter sur des comparaisons de croissance dans l’urine mais également sur des comparaisons de productions de sidérophores.

Enfin, il ne faut pas perdre de vue que les bactéries retrouvées dans l’urine proviennent du tube digestif. Métabolites anti-microbiens et sidérophores sont des agents importants dans la compétition au sein du microbiote intestinal (159). Expérimentalement, l’îlot pks favorise la colonisation intestinale des E. coli du groupe B2 (125). Un des avantages majeurs de la présence de cet îlot de pathogénicité au sein du génome des uropathogènes comme des souches de bactériuries asymptomatiques pourrait donc être de favoriser leur persistance dans le microbiote intestinal qui est une étape préalable à la l’infection urinaire.

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V) Conclusions et perspectives

L’îlot de pathogénicité pks est fonctionnel chez les souches urinaires de E. coli. Il confère une activité génotoxique liée à la synthèse de colibactine, à la fois chez les uropathogènes mais également les souches de bactériuries asymptomatiques. On retrouve des aminolipides témoins de la synthèse de cette toxine in vivo dans des urines de patients atteints de pyélonéphrites. Des acides gras liés au GABA sont également retrouvés dans des cultures de souches urinaires. Au travers de cet exemple, nous montrons également la diversité des métabolites produits grâce à l’îlot pks, variable en fonction des souches mais aussi des conditions de culture, sans qu’une corrélation claire ne puisse être établie entre pathogénicité et métabolites produits.

La fonctionnalité de l’îlot pks pose désormais de nombreuses questions quant à son rôle en physiopathologie et ses impacts potentiels, néfastes ou bénéfiques, pour l’hôte. Une étude comparative plus large des métabolites retrouvés dans les urines de patients infectés ou colonisés de manière asymptomatique par des E. coli pks+ serait intéressante. Des essais complémentaires en modèle animal nous permettront de tester de manière maîtrisée l’impact de l’îlot pks dans la physiopathologie urinaire et d’étudier ses conséquences en termes de génotoxicité sur les tissus, douleur et d’éventuelles autres propriétés en utilisant des mutants de l’îlot pks au répertoire de métabolites contrôlé.

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