L’érythroblastopénie congénitale : anémie de Blackfan- Blackfan-Diamond

La maladie de Blackfan-Diamond, décrite pour la première fois en 1938, est une maladie rare qui se caractérise par un début précoce.son incidence en France est de 7 cas par million de naissances vivantes avec un sex-ration voisin de 1. L’anémie survient dans la période néonatale ou la petite enfance avec 95% des cas diagnostiqués entre 03 mois et 02 ans. L’anémie de Blackfan-Diamond est la seule érythroblastopénie congénitale et la première maladie décrite du ribosome. Sa transmission est dominante dans les formes familiales mais dans 80% des cas il s’agit de formes sporadiques.

 Physiopathologie

L’anémie de Blackfan-Diamond (ABD) résulte d’un défaut intrinsèque des progéniteurs érythroïdes médullaires. Les cultures cellulaires ne sont pas nécessaires au diagnostic mais ont été un apport majeur dans l’approche des mécanismes de la maladie. Les colonies érythroïdes obtenues in vitro en méthylcellulose à partir de cellules médullaires ou des progéniteurs circulants de patients atteints d’ABD sont de petite taille en comparaison des témoins ^[13] (figure 5). En revanche, le nombre de colonies pour 10⁵ cellules ensemencées est le plus souvent normal ou subnormal ^[14], encore qu’il puisse diminuer avec l’âge. Ces résultats permettent de mettre en évidence un blocage partiel de la différenciation érythroïde en le situant in vitro après le stade de progéniteurs érythroïdes immatures ou burst forming units (BFU-e) ^[15]. Plus en aval au cours de la différenciation, la capacité de prolifération des colony forming units (CFU-e) est diminuée ^[16]. Une étude récente, dans un système de culture en

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deux phases, a montré que le blocage de la différenciation érythroïde au cours de l’ABD se situe entre la phase d’indépendance à l’érythropoïétine (EPO) et la phase EPO-dépendante. Le taux sérique de l’EPO est élevé dans l’ABD ^[17] et le traitement par l’EPO est inefficace.

Ces faits évoquent le rôle du récepteur de l’érythropoïétine ou de molécules impliquées dans des voies de signalisation en aval de celui-ci, y compris au niveau des facteurs de transcription impliqués dans la régulation terminale. Les voies de l’apoptose ont aussi été mises en cause : in vitro existe une augmentation de la sensibilité des progéniteurs érythroïdes à la déprivation en EPO avec accélération de l’apoptose et diminution des CFU-e et BFU-e issues des cellules médullaires de patients atteints d’ADB ^[18].

En 1997, la découverte, chez une petite fille suédoise atteinte d’ABD, d’une translocation équilibrée 46, XX, t (X\;19) a permis de conduire à l’identification du premier gène incriminé dans cette pathologie : le gène de la protéine ribosomique S19 (RPS19). L’ABD devenait ainsi la première maladie ribosomique reconnue. Les modèles animaux d’invalidation du gène RPS19 ont peu contribué à une meilleure compréhension de la maladie. En revanche, la levure Saccharomyces cerevisiae a permis de préciser le rôle pathogène de la RPS19 dans un modèle eucaryote avec caractérisation du défaut responsable de l’ABD. La déplétion de l’un des deux gènes rps19A ou rps19B chez S. cerevisiae entraîne une altération de l’assemblage des ribosomes au niveau de la petite sous-unité 40S, et en particulier au niveau de la maturation de la particule pré-40S. Ce défaut de la biogenèse des ribosomes a été retrouvé dans des fibroblastes cutanés et des cellules lymphoblastoïdes infectées par EBV issus de patients atteints d’ABD, pour lesquels une mutation du gène RPS19 avait été identifiée.

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Après RPS19, d’autres gènes impliqués ont pu être identifiés. Il s’agit aussi de gènes de protéines ribosomiques : RPS24, RPS17, RPL5, RPL11 et RPL35a. D’autres sont en cours d’identification. Tous codent pour des protéines ribosomiques, et sont aussi concernés des gènes codant pour des protéines de la grande sous-unité ribosomique (RPL5, RPL11, RPL35a). Cela donne une unité étiologique à une maladie dont le phénotype est hétérogène. Cependant, nul ne s’explique encore comment une anomalie de l’assemblage du ribosome, processus nécessaire à la production de l’ensemble des protéines de l’organisme, n’entraîne qu’un défaut de l’érythropoïèse et de façon inconstante des malformations congénitales.

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Figure 5. Comparaison in vitro de la taille des colonies érythroïdes issues de cellules

CD34+ périphériques d’un témoin (A, A’) et d’un patient atteint d’ABD (B, B’) à J7 de culture en méthylcellulose et à une concentration de 2 UI/mL d’EPO. Grossissement x 10 (A, B) et x X60 (A’, B’) ^[19].

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 Diagnostic

Le diagnostic de l’ABD est clinico-biologique (tableau II). Dans 40 % des cas, l'anémie est associée à des malformations variées ( tableau III),isolées ou associées entre elles (figure 6) .Il existe une prédominance de malformations dans l’aire céphalique et au niveau des extrémités, dont le classique mais très rare pouce triphalangé [20]. Quelques cas d'anasarque de diagnostic anténatal ont été décrits ^[21] et une transfusion in utero peut être indiquée dans les cas les plus critiques. La prévalence de la prématurité et du retard de croissance intra-utérin est augmentée chez les nouveau-nés atteints. Un retard de croissance intra-utérin a pu être repéré par la surveillance échographique pendant la grossesse. Une petite taille associée est notée dans environ 30 à 40 % des cas et elle est plus fréquemment rencontrée dans les formes associées à des malformations.

Sur le plan biologique, l’hémogramme montre parfois une macrocytose. Le myélogramme objective un blocage de la maturation des lignées érythrocytaires en amont du proérythroblaste. L’électrophorèse de l’hémoglobine peut mettre en évidence une augmentation du taux de l’hémoglobine fœtale. Une augmentation de la concentration de l’EPO circulante est également évocatrice du diagnostic. L'activité de l'adénosine désaminase érythrocytaire est retrouvée augmentée chez certains patients et parfois, également chez certains autres membres de la famille des patients, parfois anémiques, mais aussi sains. La signification de la présence de ce « marqueur » biologique est inconnue.

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~ 28 ~ Tableau II : les critères diagnostiques de l’ABD ^[22]

Critères diagnostiques

 Âge < 1 an

 Anémie macrocytaire isolée  Arégénérative

 Érythroblastopénie au sein d’une moelle de cellularité normale par ailleurs

Critères aidant au diagnostic

- Majeurs

 Mutation d’un gène, décrite dans un phénotype classique d’ABD  Une histoire familiale d’ABD

- Mineurs

 Élévation de l’activité enzymatique de l’adénosine désaminase érythrocytaire (eADA)  Malformations congénitales décrites dans un phénotype classique d’ABD

 Élévation de l’HbF

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Tableau III: les malformations rencontrées au cours de la maladie de Blackfan-Diamond ^[23]

Malformations Nombre de cas Prévalence (%)

Tête 47 20,5

Microcéphalie 5

Fente palatine 8

Microrétrognathie 6

Anomalie du voile du palais 9

Nez plat 8

Implantation basse des oreilles 7

Anomalies des oreilles 7

Piébaldisme 1

Ligne d’implantation basse de cheveux 14

Syndrome de Pierre-Robin 3 Autres 13 Yeux 27 11,8 Hypertélorisme 14 Épicanthus 13 Ptosis 3 Sclère bleue 1 Cataracte congénitale 2 Glaucome congénital 1 Autres 2 Cou 8 3,5 Cou court 7 Cou enveloppé 4 Autres 1 Pouces 21 9,2 Triphalangés 8 Dupliqués, bifides 1 Subluxés 1 Bas implantés 3 Hypoplasiques 1 Autres 11

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~ 30 ~ Suite :

Malformations Nombre de cas Prévalence (%)

Tractus urogénital 15 6,5

Dysplasie 1

Agénésie 2

Rein en fer à cheval 2 Duplication 1 Hyposapadias 4

Autres 7

Cœur 16 6,9

Défaut du septum ventriculaire 5 Défaut du septum interauriculaire 2 Coarctation de l’aorte 2 Autres 9 Os 20 8,7 Scoliose 2 Élévation de la scapula 2 Myéloméningocèle 3 Anomalies vertébrales 5 Autres 12 Divers 17 7,4 Retard mental 3 Tâches café au lait 4

Autres 11

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Figure 5 : Patient atteint de la maladie de Blackfan-Diamond initialement diagnostiqué avec

le syndrome de Treacher Collins. On note l’absence des cils des paupières inférieures, les fentes palpébrales obliques vers le bas, une déformation des oreilles externes, une hypoplasie malaire et une micrognathie.^[24]

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 Diagnostics différentiels

Le diagnostic de Blackfan-Diamond doit être accepté avec réserve si le début des troubles se situe après l'âge de deux ans. Dans ce cas, la notion d'autres cas typiques dans la famille, d'augmentation isolée de l'adénosine désaminase érythrocytaire chez le malade ou des sujets apparemment sains, la notion de malformations associées chez le propositus doit être prise en compte. Le diagnostic différentiel principal est l'érythroblastopénie à parvovirus B19 dans sa forme néonatale, acquise in utero lors d'une primo-infection maternelle. Cette éventualité doit être exclue dans tous les cas par une recherche négative de l'ADN du parvovirus B19 dans les cellules hématopoïétiques médullaires par la méthode de PCR (polymerase chain reaction).

Le diagnostic de maladie de Fanconi peut plus rarement se discuter. Il s'agit d'une aplasie médullaire constitutionnelle révélée pendant les premières années de la vie et associée à une petite taille et à un contexte malformatif varié. En cas de doute, une recherche de la fragilité chromosomique spontanée et provoquée in vitro (par caryolysine ou diepoxybutane) des lymphocytes circulants permettra de trancher. La fragilité chromosomique présente dans la maladie de Fanconi est absente dans la maladie de Blackfan-Diamond. L'érythroblastopénie transitoire de l'enfant est une maladie acquise, probablement infectieuse, survenant souvent par petites épidémies. L'âge de survenue est plus tardif que pour l'anémie de Blackfan-Diamond, le plus souvent supérieur à deux ans.

Elle n'est pas associée à des malformations; il n'y a pas d'antécédents familiaux, l'évolution est spontanément résolutive. Il n'y a pas d'augmentation de l'adénosine déaminase érythrocytaire ^[25].

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L'érythroblastopénie auto-immune rare chez l'enfant est acquise et survient le plus souvent dans un contexte dysimmunitaire (anémie hémolytique auto-immune, en particulier).

Les dysérythropoïèses congénitales sont des anémies arégénératives constitutionnelles. Cependant l'étude du myélogramme ne révèle pas de déficit quantitatif de la lignée érythroïde mais des anomalies qualitatives de la maturation cellulaire de cette lignée.

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