Jonctions adhérentes (AJs)

Les jonctions adhérentes sont des complexes de protéines qui permettent le contact entre les cellules. Lors du développement embryonnaire, ces contacts sont nécessaires pour la régulation de la morphogénèse ou la formation des tissus. Chez l’adulte, ces jonctions permettent la maintenance des tissus (Gumbiner, B. M. - 1996). Les jonctions adhérentes sont ubiquitaires et distribuées tout au long de l’arbre vasculaire, à la fois dans les vaisseaux sanguins et les vaisseaux lymphatiques.

La principale protéine des jonctions adhérentes est la cadhérine, qui connecte les cellules adjacentes via des interactions homophiliques, et sont liées au cytosquelette via les caténines

(Ebnet, K. - 2008).

C.1.1 Le complexe Cadhérines/ Caténines C.1.1.1 Cadhérines

Les cadhérines sont des glycoprotéines présentes à la surface des cellules dont le fonctionnement dépend du calcium. Chez les mammifères, 80 protéines appartenant à la superfamille des cadhérines, ont été identifiées, incluant les cadhérines classiques, les desmocollines, les proto- cadhérines, les cadherine-neuronal related receptors (CNRs), les Fat-like cadherins….

Chaque cadhérine possède un domaine extracellulaire contenant de 1 à 34 copies de l’unique domaine extracellulaire (ECD). Les domaines ECD contiennent des séquences chargées négativement, impliquées dans la liaison du calcium. Le domaine cytoplasmique diverge selon le membre de la famille (Rudini, N., et al. - 2008).

Les AJs sont constituées des cadhérines classiques caractérisées par la présence de 5 domaines ECDs et d’un domaine cytoplasmique conservé liant les caténines. Les domaines

transmembranaires et intracellulaires jouent un rôle dans la dimérisation et la multidimérisation (Figure 49).

Les cellules endothéliales expriment plus particulièrement la vascular-endothelial (VE)- cadhérine présentes sur toutes les cellules endothéliales et tous les types de vaisseaux sanguins

(Dejana, E., et al. - 1999). La spécificité cellulaire de la VE-cadhérine s’explique par la structure de

son promoteur. En effet, il contient 3 domaines importants pour la régulation transcriptionnelle : un domaine proximal induisant une transcription non spécifique et 2 régions qui abolissent la transcription dans les cellules non-endothéliales (Gory, S., et al. - 1999). Les souris KO pour la VE-cadhérine meurent au stade embryonnaire d’un déficit vasculaire indiquant un rôle important de cette protéine dans l’intégrité vasculaire.

Même si la VE-cadhérine est prédominante dans les AJs, on retrouve au niveau des cellules endothéliales la N-cadhérine, la T-cadhérine et aussi la P-cadhérine. Les fonctions de la T- cadhérines et de la P-cadhérines restent encore inconnues (Bazzoni, G., et al. - 2004, Ivanov, D. B., et al. - 2001).

La N-cadhérine est exprimée à des taux similaires à ceux de la VE-cadhérine. Cependant, en présence de VE-cadhérine elle est absente des AJs. La N-cadhérine induit une adhésion et une communication entre les cellules endothéliales et les cellules mésenchymateuses qui expriment elles aussi la N-cadhérines. Au niveau de la BHE, la N-cadhérine permet une interaction entre cellules endothéliales et péricytes ou astrocytes, importante pour l’élongation des bourgeons vasculaires et la protection des cellules endothéliales contre l’apoptose. Il est important de noter que les souris KO pour N-cadhérine meurent au stade embryonnaire et présentent les mêmes défauts vasculaires que le KO VE-cadhérine (Bazzoni, G., et al. - 2004, Dejana, E., et al. - 2008, Rudini, N., et al. - 2008).

C.1.1.2 Caténines

La queue cytoplasmique de la VE-cadhérine est identique pour toutes les cadhérines classiques. Elle interagit avec de nombreuses protéines intracellulaires dont les plus importantes sont les caténines (du grec « catenin » qui signifie lier, nom donné après la découverte de leur interaction avec l’actine). Cependant, il s’avère que leur fonction est bien plus complexe.

Quatre caténines majeures interviennent dans la dynamique des AJs : β-caténine, plakoglobine appelé aussi γ-caténine, p120ctn et enfin l’α-caténine. La partie COOH ter de la VE-cadhérine

est capable de lier la β-caténine mais aussi la plakoglobine L’α-caténine, homologue de la vinculine, connecte la β-caténine et la plakoglobine à l’actine (Figure 49) (Bazzoni, G., et al. -

2004).

La liaison de la β-caténine aux cadhérines est cruciale pour le contrôle de la perméabilité. En effet, une mutation au niveau de la séquence nécessaire à l’interaction provoque une diminution de la force des jonctions. De plus, le KO pour la β-caténine est létal et présente une fragilité vasculaire (Cattelino, A., et al. - 2003). La β-caténine libre est une étape critique dans la régulation des gènes et notamment la voie Wnt : lorsque la voie Wnt est activée la β-caténine libre est transloquée dans le noyau et régule la transcription de nombreux gènes. A l’inverse, lors d’une inactivation de la voie Wnt, la β-caténine est alors ubiquitinée et dégradée par le protéasome

(Brembeck, F. H., et al. - 2006)(Figure 49).

La p120ctn se lie aux cadhérines et prévient leur dégradation. Cette protéine peut être transloquée au noyau et jouer le rôle d’un répresseur de transcription en se liant au facteur de transcription Kaso (Bazzoni, G., et al. - 2004, Dejana, E. - 2004, Rudini, N., et al. - 2008) (Figure 49).

La plakoglobine est un homologue de la β-caténine et lie la même région de la cadhérine. Elle est surtout présente dans les desmosomes et possède une activité dans la régulation de la transcription. Chez les KO β-caténine, on observe un réarrangement des AJs, avec des plakoglobines en substitution de β-caténine (Bazzoni, G., et al. - 2004, Dejana, E. - 2004, Rudini, N., et al. - 2008) (Figure 49).

L’α-caténine est un régulateur dynamique de l’actine permettant de lier les cadhérines au filament d’actine par une interaction via les β-caténines. D’autres protéines capables de lier l’actine ont été retrouvées dans les AJs comme la vinculine, l’α-actinine, la formine-1 (Bazzoni,

C.1.2 Le complexe Nectine/Afadine

Ce complexe a été décrit dans les cellules épithéliales et dans les cellules endothéliales, mais son rôle fonctionnel est très peu connu. Il est composé de trois protéines : nectine, afadine et ponsine.

Les nectines font partie d’une famille de molécules d’adhérence indépendantes du calcium comprenant 4 membres : Nectine-1, 2, 3 et 4. Les nectines contiennent un domaine extracellulaire possédant des domaines IgG-like, un segment transmembranaire et une queue cytoplasmique où se lient de nombreuses protéines dont l’afadine (Figure 50-A).

L’afadine est une molécule d’échafaudage qui, par son domaine PDZ, se lie aux nectines. Elle possède des multi-domaines et plusieurs variants d’épissage au niveau de la queue C-ter, l’afadine correspondant à la forme longue (Figure 50-B). Le produit du gène AF-6 est similaire à l’afadine. et lie la F-actine.

Le complexe nectine/afadine colocalise avec les cadhérines et serait impliqué dans l’initiation de la formation des AJs (Bazzoni, G., et al. - 2004, Takai, Y., et al. - 2008).

Figure 49