Le CRF joue un rôle important dans la régulation de l’axe adreno-pituitaire309 et au niveau du système nerveux central190,191. Mais il est aussi impliqué entre autres dans les systèmes cardiovasculaire,310 gastrointestinal,311 dans l’inflammation,312 la reproduction313 et les problèmes d’anorexie314 et d’obésité315 et dans la régulation de la balance énergétique.316 Il est aussi responsable de désordres psychologiques et il est impliqué dans la maladie d’Alzheimer.317
IV 1 : Rôles physiologiques
Le CRF est impliqué dans la régulation d’un certain nombre d’hormones neuroendocriniennes au niveau de la glande pituitaire et de l’hypothalamus. C’est le principal régulateur physiologique de la sécrétion d’ACTH lié au stress,318 de β-endorphine et d’autres peptides de la glande pituitaire.190 L’administration de CRF inhibe la sécrétion de la lutéine et de l’hormone de croissance. Les récepteurs muscariniques et cholinergiques sont impliqués dans les effets de l’acétylcholine sur la sécrétion du CRF ; la sérotonine serait également impliquée.
L’utilisation d’opiacés ou de benzodiazépines inhibe la production de CRF. Les glucocorticoïdes qui sont impliqués dans le rétro contrôle négatif de l’axe hypothalamique-adrenocortical-pituitaire sont aussi de puissants inhibiteurs.
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Le CRF est aussi impliqué dans la stimulation de l’activité électrique des neurones dans plusieurs parties du cerveau, entre autre le cervelet,319 l’hypothalamus320 et l’hippocampe.321 Il est ainsi responsable de l’augmentation de l’activité électrique du cerveau et il augmente la vigilance et diminue le temps de sommeil. A haute dose, il est responsable d’attaques cérébrales.322
Les études menées sur les effets gastro-intestinaux du CRF montent qu’il inhibe la sécrétion gastrique.323
Des actions pro-inflammatoires ont été mises en évidence chez le rat.312 Cela se traduisant par une dégranulation des cellules mastocytaires de la peau et par une augmentation de la perméabilité vasculaire.324,325
De nombreuses études ont aussi mis en évidence que le CRF et ses récepteurs étaient largement impliqués dans les fonctions reproductives chez l’homme. Il est produit dans le placenta,326 l’endomètre,327 les ovaires328 et les testicules.329 Chez le mâle il exerce une régulation inhibitrice de la production de stéroïdes dans les cellules de Leydig.330 Chez la femelle, il aurait un rôle inhibiteur dans la régulation des estrogènes et des glucocorticoïdes,
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et induirait la production de prostaglandine (PGE2),331 il entrerait aussi dans les mécanismes de contraction du myomètre.332
IV 2 : Implications du CRF dans les pathologies humaines
De nombreuses études cliniques ont montré que la dérégulation de l’axe hypothalamique-adrenocortical-pituitaire joue une rôle primordial dans la dépression ainsi que les désordres liés à l’anxiété.333,334,335 On peut donc suggérer qu’il existe un disfonctionnement dans le système de régulation du CRF chez ces patients. Ils ont ainsi découvert un taux élevé de CRF336 dans le liquide cérébro-spinal ainsi qu’une diminution du nombre des récepteurs du CRF dans le cerveau.337 Ce taux peut être ramené à la normale par une thérapie électroconvulsive.338
Dans les maladies comme la dépression, l’action d’antidépresseurs a pour effet, dans certaines zones du cerveau, de diminuer la production de CRF et d’augmenter celle des récepteurs (cette production de récepteurs est sûrement mise en place par l’organisme pour compenser la suppression chronique de sécrétion de CRF).339
Le CRF serait aussi impliqué dans les phénomènes de dépendance aux drogues.340 Les patients en cours de sevrage sont généralement soumis à une irritabilité, un stress et ont
331
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généralement tendance à déprimer. L’exposition au stress chez des rats sevrés à pour effet d’augmenter le taux de CRF et provoque chez eux un processus de recherche de drogue.341
Plusieurs études ont montré une corrélation entre le CRF et la maladie l’Alzheimer.317 Une diminution du taux de CRF supérieure à 50% a été observée dans le liquide cérébro-spinal et une augmentation du nombre des récepteurs a été constatée dans plusieurs zones du cerveau comme les lobes temporaux, pariétaux et occipitaux.342,343 Ce dysfonctionnement serait peut être dû à un problème de dissociation du complexe CRF/CRF-BP qui empêcherait de relarguer le CRF dans le milieu.344,345 Le CRF serait aussi impliqué dans d’autres maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson.346
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PARTIE II:
Chapitre 1 : Protocole de modélisation
Le protocole de modélisation moléculaire est décrit en utilisant l’acide 3(S)-amino-2-oxo-1-pyrrolidinacétique (motif C5) Figure 1.
COOH N
O H2N
Figure 1 : Motif C5
Pour tous les autres monomères, le même protocole a été appliqué, afin de pouvoir comparer les aptitudes des oligomères obtenus à se structurer en hélice stable. Toutes les simulations ont été réalisées dans le vide.