Introduction : les démences lobaires frontotemporales

frontotemporales

Les maladies neurodégénératives sont un problème de santé publique. En 2050, il est estimé que plus

de illio s de pe so es se o t attei tes d u e d e e, sulta t d u e augmentation de

la population et de son vieillissement318_{. Il a u esoi de a ueu s p o e ai si ue d u e}

meilleure compréhension des mécanismes impliqués dans les maladies neurodégénératives. Dans ce manuscrit les démences lobaires frontotemporales (DLFT) et les synucléinopathies seront abordées.

Les démences lobaires frontotemporales présentent une grande diversité clinique : une forme

o po te e tale, les a ia ts o flue ts/ag a ati ues et s a ti ues d aphasie p i ai e

p og essi e. Les d e es lo ai es f o tote po ales so t li es à l appa itio d i clusion de protéines dans les neurones. Ces agrégats insolubles de protéines sont de trois types : TDP-43

(TAR DNA-binding protein) dans 50 à 60 % des cas157_{, TAU dans 30-40% et enfin la protéine FUS}

dans 10% des cas320_{. La protéine TDP-43 est une protéine nucléaire qui dans ces démences se}

délocalise vers le cytoplasme où elle agrège. Le passage de la TDP-43 du noyau au cytoplasme est

aussi p se t da s d aut es aladies eu o g tati es où des p ot i es ag ge t o e la

aladie d Alzhei e , de Pa ki so et d Hu ti gto 321_{. Les protéines TDP-43 et FUS sont des}

p ot i es se lia t à l ADN et à l A‘N. Alo s ue la p ot i e TAU est asso i e à la sta ilisatio des microtubules. Les DLFT sont à 70% sporadique et 30% familiale. A ce jour, 19 gènes ont été trouvé comme impliqués dans les DLFT. Ici, seulement les 3 mutations les plus fréquentes, qui représentent 80% des cas familiaux et 10-15% des formes sporadiques, seront abordées : C9ORF72, GRN/PGRN et MAPT.

Les DLFT sont aussi liées à la sclérose latérale amyotrophique (SLA). 15-18% des patients ayant

une SLA ont aussi une DLFT322_{. D u poi t de ue g ti ue les deu aladies se esse le t}323_.

1. Mutation du gène C9ORF72

Cette mutation bien que présente dans 25% des formes familiales de DFT324,325 _{a t ue}

d ou e te e e t e . La utatio o espo d à u e e pa sio d u he a u l otide

(G4C2)n dans le premier intron du gène de la C9ORF72 pou a t alle jus u à plus illie s. Le

o e d e pa sio est d pe da t des tissus326_{. Il a pas de o latio laire entre début de}

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associé à un âge de début de maladie plus tardif327_{. U o e le d e pa sio s est aussi}

o l a e l âge de d s, il est do pas à e lu e ue le o e de p titio s aug e te t

a e l âge. T ois a is es de to i it so t suppos s o e pou a t o dui e au

développement de la maladie : u e pe te de fo tio de la C O‘F , les fo i d A‘N et la t adu tio

se s et a tise s de l he a u l otide i duisa t la p odu tio de p ot i es dipeptides.

- La p ot i e C O‘F est e od e pa t a s its issus d pissage alte atif du gène

C9ORF72 produisant 2 isoformes une forme courte de 222 acides aminés (C9-S) et une forme longue de 481 acides aminés (C9-L). Un transcrits V1 encode pour la C9-S et 2 transcrits V2, V3 encodent pour la C9-L. Il a été montré que le transcrit V2 est plus

abondant ue V et V da s le s st e e eu e t al. La C O‘F a pas u e

fo tio lai e e t d fi ie, il est suppos u elle joue u ôle da s l autophagie e

i te agissa t a e des fa teu s d ha ge de ‘a 328. Il a t o t ue l A‘N essage

de es t a s its est di i u hez les patie ts ai si u au i eau de la p ot i e d e i o

50% dans le cortex frontal par Westernblot _{. La p se e ou o de l isofo e C -S dans}

le e eau est e o e ati e à d at du fait du a ue d a ti o ps o e iau de

bonne qualité, bien que cet isoforme semble minoritaire dans le cerveau _{. Shi et al.}331_,

o t e e t o t u u e haploi suffisa e de la C9ORF72 conduisait au

d eloppe e t d u e eu od g es e e da s des ellules sou he plu ipote tes

induites en neurone moteurs. Par deux mécanismes : accumulation de récepteurs au glutamate (excitotoxicité) et une mauvaise dégradation des protéines dipeptides produits par la traduction non AUG dépendante de (G4C2)n. Le rôle de la C9ORF72 est

encore peu connu. La C9ORF72 interagit avec les endosomes, permet le trafic normal des vésicules et des lysosomes _{. Les modèles de souris K.O. C9ORF72 présente aussi un}

d faut d autophagie332. L h poth se d u e haploi suffisa e peut t e soute ue pa u e

étude récente montrant que les neurones ont pu être sauvés en restaurant le rôle de la

C O‘F pa l a ti atio de ‘a 331_.

- _{Les fo i d A‘N s uest e t les p ot i es se lia t à l A‘N}333 _{et empêchent la maturation}

de nombreux ARN.

- Les protéines dipeptides sont produites par traduction non AUG dépendante de

l he a u l otide. Elles so t au o e de P-R ;P-A ;G-P ;G-A ;G-R et G-P)334_{. Ces}

p ot i es s a u ule t et ag ge t da s les eu o es. Ces i lusio s so t positi es à la

sequestosome 1 et négatives à la protéine TDP- . Le ôle to i ue de es ag gats est

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avoir un rôle de neuroprotection et alors plutôt les formes solubles seraient toxiques. Les

poly-GP335–337 sont significativement augmentés dans les cas de démence avec expansion

C9 dans le LCR et pourraient être utilisés comme biomarqueurs. Les poly-GP ont été choisi car ils sont abondants, stables, produits par sens et anti-sens et ils sont plus solubles que le plus abondants poly-GA. En revanche, ils ne permettent pas la

dis i i atio e t e patie ts s pto ati ues et as pto ati ues e ui sugg e u ils sont produits par les cellules saines. Les neurofilaments légers et les neurofilaments lourds phosphorylés sont des marqueurs de la dégradation axonale et donc permettent de différencier les symptomatiques des asymptomatiques. Ils pourraient être utilisés en combinaison des poly-GP.

2. Mutation du gène GRN/PGRN

Ces mutations ont été identifiées en 2006 338,339 _{et sont présentes dans 15-20% des cas familiaux}

de DLFT et dans 5% des cas sporadiques en France. Ce gène produit une glycoprotéine de 63.5 kDa la progranuline340_{, la progranuline peut être ensuite découpée par des protéases}

(métalloprotéinases matricielles) en 7 (1/2) granulines de 6 kDa contenant 12 cystéines et 6

po ts disulfu e. La p og a uli e se ait i pli u e da s l i fla atio , la pa atio des tissus et

aurait un rôle neurotrophique et neuroprotecteur. La pro granuline et les granulines semblent

a oi u ôle diff e t ota e t da s l i fla atio où les g a uli es se ait p o-

inflammatoire contrairement à la progranuline. 150 mutations sont connues sur ce gène et ces utatio s o duise t e la p odu tio d u A‘N essage ut e poss da t pas de odo STOP ce qui entraine sa dégradation et ce qui conduit à une perte de fonction partielle de la p og a uli e ui est alo s t aduite u à hauteu de %. U e haploinsuffisance de la progranuline est suspectée comme étant la cause de neurodégénérescence.

Le dosage de la progranuline plasmatique permet de confirmer une suspicion de DLFT associé à une mutation du gène PGRN.

126 3. Mutation du gène MAPT

Les mutations de ce gène ont été identifiées en 1998 et sont présentes, en France, dans 10% des cas familiaux de DLFT et dans 3% des cas sporadiques.

La p ot i e TAU est o stitu e isofo es ui so t p oduits pa pissage alte atif de l A‘N

messager. Notamment l pissage alte atif de l e o produit 3 isoformes comprenant trois

répétions « microtubules binding repeats » (3R) et 3 isoformes en comprenant 4 (4R). Les exons 2 et 3 peuvent aussi être insérés dans la protéine : 0N aucuns des exons, 1N : exon2, 2N : exons 2 et 3. La concentration des isoformes 3R et 4R dans le cerveau est équivalente. 53 mutations ont été identifiées et elles sont principalement localisées dans le domaine codant pour les

« microtubules binding domaines » qui permettent de stabiliser les microtubules341 _{. Des}

agrégats de la protéine TAU peut être observés dans les cerveaux des patients ayant une mutation MAPT.

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