Interdépendance des voies de signalisation

Il apparaît donc qu’il n’est pas toujours aisé de corréler les effets que nous observons lors de la diminution d’expression de dhx34 avec les fonctions connues des voies de signalisation Shh, Fgf3 et Notch [Tableau III.5]. Cette constatation doit être mise en relation avec le fait que toutes les fonctions de ces voies ne sont probablement pas encore élucidées et, comme discuté plus haut, il est possible que d’autres voies de signalisation soient également affectées par l’absence de dhx34.

De plus, lorsque l’on étudie des altérations multi-systémiques telles que celles que nous décrivons dans cette étude, il convient de garder à l’esprit que le développement d’un tissu a une forte influence sur le développement des tissus environnants. La communication entre tissus est bien entendu cruciale, mais les évènements de migration, de structuration spatiale et les dépendances fonctionnelles sont non moins primordiales. Un exemple flagrant est l’adénohypophyse, la migration des cellules adénohypophysaires est largement dépendante du remodelage du cerveau et de la cavité orale, l’hypothalamus produit de nombreuses hormones et messagers capables de contrôler le développement et la sécrétion hormonale de l’adénohypophyse, enfin une augmentation anormale de la glande hypophysaire peut provoquer une compression des nerfs optiques et provoquer des troubles visuels. Un autre exemple est donné par l’interdépendance entre la formation des muscles squelettiques et le développement des pièces squelettiques qui leurs sont associées.

Finalement, voir les différentes voies de signalisation comme indépendantes serait une erreur, il est en effet établi qu’il existe une communication et une régulation croisée entre les différentes voies de signalisation. La littérature regorge d’exemples, je vous ai listé ici quelques cas particuliers permettant de souligner mon propos :

• Il existe une relation entre la voie Wnt et la voie Notch, il a en effet été montré que Notch peut établir un seuil à la fonction de la β-caténine et donc moduler l’activité de la voie Wnt (347, 348). De plus, Notch semble inhiber la différenciation des ostéoblastes en réprimant l’activité de la signalisation Wnt (349).

Figure III.7: Induction de la voie Notch par d’autres voies de signalisation

Représentation schématique de l’induction de gènes cibles de la voie Notch (type III) par les voies de signalisation FGF, Shh et Wnt. Ce type de voie non-canonique est dépourvu de libération du NICD ou de l’interaction de CBF1; les gènes cibles de Notch sont donc induits par des mécanismes alternatifs. Ainsi via l’activation de ATF2, Gli2 ou Myc/Elk3 par, respectivement les voies FGF2, Shh et Wnt2b peuvent induire des gènes tels que Hes1 ou Hairy1 indépendemment de la liaison de Notch avec son ligand. Adapté de Sanalkumar,R., Dhanesh,S.B. and James,J. (2010) Non-canonical activation of Notch signaling/target genes in vertebrates. Cell. Mol. Life Sci., 67, 2957–2968.

Conclusions & Discussion

74 • Il a été déterminé chez la souris que les voies de signalisation Hedgehog et Notch coopèrent dans le cadre de la régulation de la maintenance et de la différenciation des progéniteurs neuraux ; la voie Notch permet de moduler la réponse des progéniteurs neuraux au morphogène Shh en régulant directement la voie de transduction Shh (350, 351). Ainsi, une diminution de la voie Notch ou une augmentation de la voie Shh dans la moelle épinière induit une diminution du nombre de cellules adoptant les destinées ventrales (motoneurones) au profit des destinées dorsales (interneurones spinaux et astrocytes)(351, 352). Les voies Shh et Notch coopèrent également dans le cadre de la formation artérielle, en effet la voie Shh permet d’induire le facteur de croissance vasculaire endothélial (Vegf) qui à son tour va activer la signalisation Notch afin d’induire les destinées artérielles dans les progéniteurs endothéliaux (310, 311).

• Les signalisations Fgf et Hh coopèrent dans de nombreux processus développementaux, tels que la formation des nageoires pectorales ou de la rétine et la différenciation des neurones GABAergiques du proencéphale (353– 356). Il est intéressant de noter que chez le poisson zèbre, la diminution d’expression de fgf3 induit une diminution de l’expression de shha dans le diencéphale, tandis que l’expression thalamique de shhb est inchangée (223). • Chez la souris, FGF3 provenant du mésoderme est capable de réguler la

signalisation BMP dans le neuroépithélium dans la cadre de la fermeture du tube neural, la spécification des cellules de la crête neurale et l’extension de l’axe antéro-postérieur (357). Chez le poisson zèbre, une régulation de la voie Bmp par la voie des Fgfs fut également décrite dans le cadre de la formation du cartilage crânien (340).

La voie Notch est un cas particulièrement intéressant, puisqu’une forme non canonique de la voie implique l’induction de l’expression de gènes cibles de Notch de manière indépendante de l’activation d’un récepteur Notch, ainsi que de la transduction du signal par CBF1 [Figure III.7] (données revues dans (358)). Il a en effet été montré que des gènes cibles caractéristiques, tel que Hes1 (orthologue de her6 du poisson zèbre), peuvent être induits par des voies de signalisation tel que Shh, Fgf ou Wnt (359–361). Une telle communication croisée entre les voies Shh/Fgf et Notch pourrait expliquer le fait que, bien que la signalisation canonique de Notch soit clairement réduite à 48 hpf suite à la diminution d’expression de dhx34, nous constatons que l’expression de her6 est normale, voire légèrement augmentée par rapport aux embryons contrôles.

Conclusions & Discussion

75 Cette interdépendance des voies de signalisation mène donc à la question de savoir si Dhx34 et Nbas sont impliqués dans la régulation de toutes ces voies de signalisation ou si la dérégulation de certaines voies suffirait à induire en réponse une modification des autres.