une distribution en moyenne neutre des charges, il existe des fluctuations temporaires (sur des temps tr`es courts) de la distribution ´electronique auxquelles s’associent des moments dipolaires instantan´es. Par effet d’induction, ces dipoles g´en`erent autour d’eux des dipoles induits . Les dipoles instantan´es et les dipoles qu’ils induisent s’attirent selon une loi en 1
r6. Cependant , cette
attraction est compens´ee par une r´epulsion tr`es forte `a plus courte distance, qui s’explique par la difficult´e de faire s’interp´en´etrer les nuages ´electroniques de chaque atome. Les deux interactions se combinent dans un potentiel dit de Lennard-Jones (fig. 7.3).
Fig. 7.3: Repr´esentation des termes non-li´es de la fonction d’´energie potentielle.
7.4
Interactions longue distance
Le nombre d’interactions entre paires d’atomes augmente exponentiellement avec la taille du syst`eme. A longue distance, les interactions entre atomes sont n´egligeables, les ´energies d’int´eraction ´electrostatique et de Van der Waals ´etant proches de 0 (fig. 7.3). Afin de limi- ter les temps de calcul, les interactions entre atomes distants de plus d’une certaine valeur peuvent ne pas ˆetre prises en compte.
La m´ethode la plus simple, dite de “cut-off”, consiste `a utiliser une valeur seuil au del`a de la- quelle on consid`ere les interactions comme nulles. Pour ´eviter de cr´eer des brusques variations de forces dues au fait que le potentiel est discontinu, on peut multiplier les termes d’interactions non-li´ees par une fonction dite de « switch » ou ajouter au terme une fonction dite de « shift ». Dans ces m´ethodes, les plus connues sont le reaction-field ou RF (Tironi et al. , 1995) et la sommation d’Ewald (M & D, 1987). L’id´ee physique du RF est que les charges en dehors du cut-off forment un continuum avec une constante di´electrique donn´ee. Les charges `a l’int´erieur du cut-off vont polariser le continuum et cr´eer ainsi un champ de r´eaction (”reaction-field”). La sommation d’Ewald consiste, quant `a elle, `a traiter le syst`eme comme s’il s’agissait d’un quasi-cristal et d’effectuer des sommes par maille. L’algorithme le plus connu et utilis´e pour la sommation d’Ewald est le particle mesh Ewald ou PME (Cheatham et al. , 1995).
Chacune de ces m´ethodes pr´esente des avantages et inconv´enients dont il faut tenir compte lors du choix de la m´ethode utilis´ee.
Chapitre 7. M´ecanique mol´eculaire
De mani`ere g´en´erale, la m´ethode de cut-off est beaucoup plus rapide que les autres. Cependant, elle entraine certains art´efacts. Par exemple, pour les lipides, elle entraˆıne une diminution de l’aire par lipide et une augmentation du param`etre d’ordre des chaˆınes acyles (Patra et al. , 2003). Toutefois, les art´efacts, bien que ne disparaissant pas, sont diminu´es pour des valeurs de cut-off suffisamment grandes (de l’ordre de 1,8 nm).
La m´ethode PME, quant `a elle, est beaucoup plus lente. Elle traite globalement mieux les interactions `a longue distance mais entraine aussi quelques art´efacts. Par exemple, la p´eriodicit´e artificielle cr´e´ee affecte l’´equilibre conformationnel : les peptides et prot´eines se stabilisent dans la conformation la plus compacte (Hunenberger & McCammon, 1999). Le PME influence aussi l’´epaisseur membranaire (Cordomi et al. , 2007).
Le choix de la m´ethode ´electrostatique est donc tr`es d´ependant de la taille et de la nature du syst`eme ainsi que des propri´et´es auxquelles on s’int´eresse.
Chapitre 8
Dynamique mol´eculaire
8.1
Description
La dynamique mol´eculaire est une m´ethode qui permet de d´ecrire in silico l’´evolution d’un syst`eme mol´eculaire au cours du temps en int´egrant les ´equations du mouvement de Newton pour chacun des atomes le constituant. Les d´eplacements subis par les atomes sont la cons´equence de leur propre ´energie cin´etique ainsi que des forces exerc´ees par les atomes environnants.
8.1.1 Equations du mouvement
La dynamique mol´eculaire permet de calculer la force exerc´ee sur chaque atome et fournit diff´erentes informations sur la trajectoire (vitesse et position des atomes). La force Fi(t) qui s’exerce sur un atome i de coordonn´ees ri(t) au temps t est d´etermin´ee par d´erivation de la fonction ´energie potentielle V :
Fi(t) = − δV δri(t) (8.1) Fi = mi δ2r i δt2 , i = 1, ..., N. (8.2)
En consid´erant un pas de temps tr`es court, on peut int´egrer les ´equations de mouvement et obtenir une trajectoire de chaque atome en fonction du temps.
8.1.2 Int´egration des ´equations
L’algorithme utilis´e pour int´egrer les ´equations du mouvement dans Gromacs est l’algorithme
Leap Frog, aussi appel´e Saute Mouton (Hockney & Goel, 1974). Le principe est de d´eterminer
les valeurs que l’´energie potentielle va prendre au cours du temps.
Connaissant la position et la vitesse de chaque atome au temps t, on d´etermine ces valeurs au temps t + ∆t. ∆t doit permettre de d´ecrire les ph´enom`enes physiques des mol´ecules tels que les vibrations de liaisons. Plus le ∆t est petit, moins on introduit d’erreur, mais plus le temps de calcul est long. Il faut donc trouver un compromis entre pr´ecision et rapidit´e (voir section 8.1.3). L’algorithme de Leap frog est bas´e sur celui de Verlet (Verlet, 1967).
Chapitre 8. Dynamique mol´eculaire
L’algorithme de Verlet est d´eriv´e de deux d´eveloppements en s´erie de Taylor : ri(t + ∆t) = ri(t) + vi(t)∆t +Fi(t)
2mi (∆t) 2 +δ 3r δt3 + O[(∆t 4 )] (8.3) ri(t − ∆t) = ri(t) − vi(t)∆t + Fi(t) mi (∆t) 2 −δ 3r δt3 + O[(∆t 4 )] (8.4)
Somm´es, ils permettent d’obtenir l’algorithme de propagation des positions suivant : ri(t + ∆t) + ri(t − ∆t) = 2ri(t) +
Fi(t) mi
(∆t)2+ O[(∆t4)] (8.5)
Soustraits, ils permettent d’obtenir l’expression des vitesses : vi(t) =
ri(t + ∆t) − ri(t − ∆t)
2∆t + O((∆t)
2
) (8.6)
Dans le cas de l’algorithme de Leap frog, les positions sont obtenues pour des intervalles de temps entiers. Les vitesses, quant `a elles, sont calcul´ees pour des intervalles de temps demi- entiers. Dans ce cas, on peut d´efinir les vitesses comme :
vi(t + ∆t 2 ) = ri(t + ∆t) − ri(t) ∆t (8.7) vi(t −∆t 2 ) = ri(t) − ri(t − ∆t) ∆t (8.8)
Ce qui permet d’exprimer les positions de la mani`ere suivante : ri(t ± ∆t) = ri(t) ± vi(t +∆t
2 )∆t (8.9)
On obtient alors pour les vitesses : vi(t +∆t 2 ) = vi(t − ∆t 2 ) + Fi(t) mi ∆t (8.10)
Pratiquement, poss´edant la vitesse au temps t −∆t
2 , on calcule celle au temps t + ∆t
2 . Pour ce pas d’int´egration, il est possible de calculer les vitesses courantes au temps t :
vi(t) = vi(t − ∆t 2 ) + vi(t + ∆t 2 ) 2 (8.11)
On peut alors calculer les positions des atomes au temps t, etc (fig. 8.1)
8.1.3 Contraintes m´ethodologiques
Mouvements rapides.
Afin de minimiser l’erreur lors de l’int´egration des ´equations du mouvement, il faut que le pas de temps soit au moins 10 `a 20 fois inf´erieur aux fr´equences de vibrations les plus ´elev´ees (table 8.1). Le fait de bloquer certaines vibrations de haute fr´equence `a temp´erature ambiante
8.1. Description
Fig. 8.1: Repr´esentation sch´ematique de l’algorithme Leap frog
type de type de fr´equence liaison vibration (cm−1) C-H, O-H, N-H ´etirement 3000-3500 C=C, C=O ´etirement 1700-2000 H-O-H flexion 1600 C-C ´etirement 1400-1600 C-C-C flexion 800-1000 O-H...O libration 400-700 O-H...O ´etirement 50-200
Tab. 8.1: Fr´equences vibratoires typiques dans les mol´ecules.
permet d’augmenter le pas d’int´egration. Le pas utilis´e se situe alors g´en´eralement entre 1 et 2 fs (femtosecondes).
Vitesses initiales
La particularit´e de l’algorithme Leap frog est qu’il est n´ecessaire de connaitre les vitesses au temps t = t0− ∆t2 . Si ces donn´ees ne sont pas disponibles, des vitesses initiales al´eatoires vont ˆetre g´en´er´ees `a partir d’une loi de distribution de Maxwell pour une temp´erature T donn´ee. Conditions p´eriodiques
En dynamique mol´eculaire, le syst`eme simul´e est de dimensions finies. Toutes les mol´ecules de l’environnement sont contenues dans “une boite”. La taille finie du syst`eme pose des probl`emes d’effets de bords `a l’interface avec le vide environnant. Les mol´ecules en p´eriph´eries de la boite ne subissent pas le mˆeme environnement que le reste des mol´ecules. Pour minimiser ces effets de bord, des conditions p´eriodiques aux limites sont utilis´ees afin de simuler un environnement infini. La boite contenant le syst`eme est entour´ee de chaque cˆot´e par une r´eplique d’elle-mˆeme (fig. 8.2). Tout ce qui se passe dans la boite initiale est recopi´e simultan´ement dans les r´eplicats. Ceci permet, par exemple, qu’une mol´ecule `a l’extrˆeme gauche interagisse avec une mol´ecule `a l’extrˆeme droite. Les calculs ne sont effectu´es que dans la boite centrale mais les interactions avec les boites replicats sont prises en compte.
Contrˆole de la pression et de la temp´erature
Afin de mimer au mieux les syst`emes biologiques, la temp´erature et la pression sont gard´ees constantes. Le volume est alors la grandeur thermodynamique qui varie. De nombreuses m´ethodes,
Chapitre 8. Dynamique mol´eculaire
Fig. 8.2: Repr´esentation des conditions p´eriodiques aux limites en 2 dimensions.
d´ependantes du programme de dynamique mol´eculaire utilis´e, existent. Dans Gromacs, on utilise un bain thermique (Berendsen et al. , 1984) afin de garder la temp´erature et la pression autour de valeurs pr´ed´efinies. Les ´equations du mouvement sont modifi´ees suite `a la relaxation de la pression et/ou de la temp´erature instantan´ees (Pi(t) ou Ti(t)) vers une valeur de r´ef´erence P ou T . En ajustant les coordonn´ees atomiques et la taille de la boite de simulation, la pression et la temp´erature se voient modifi´ees, tendant vers la valeur de r´ef´erence :
dPi(t) dt = P − Pi(t) τP (8.12) dTi(t) dt = T − Ti(t) τT (8.13) Il existe plusieurs m´ethodes de couplage de la pression : isotropique, semi-isotropique et anisotropique (fig. 8.3). Dans la m´ethode isotropique, la r´egulation de la pression selon les axes X, Y et Z est coupl´ee. G´en´eralement, cela m`ene `a des changements tr`es faibles dans la taille de la boite contenant le syst`eme ´etudi´e. Lors de la simulation de syst`emes membranaires, il est important de noter que cette m´ethode ne permet que tr`es peu de changements de l’aire de la membrane. La m´ethode semi-isotropique permet des fluctuations de l’aire de la membrane, la r´egulation de la pression n’´etant coupl´ee que selon les axes X et Y. C’est la m´ethode la plus appropri´ee pour les syst`emes membranaires. La derni`ere m´ethode, anisotropique, ne couple aucune direction de r´egulation de la pression. Cette m´ethode permet elle aussi des fluctuations de l’aire de la membrane mais peut entraˆıner de fortes d´eformations du syst`eme.