Interactions initiales entre le parasite et les cellules phagocytaires: La réponse

La réponse immunitaire innée, non spécifique constitue la première ligne de défense face à l’infection par Leishmania. Cette réponse fait intervenir les cellules phagocytaires (neutrophiles, macrophages, CD et monocytes), les cellules lymphocytaires NK et les molécules du complément. Le contrôle du parasite durant les premières phases de l’infection dépend de l'action coordonnée de ces divers acteurs du système immunitaire innée de l’hôte. La piqûre par le phlébotome infecté s’accompagne assez rapidement de l’activation du système du complément. Le fragment C3b du complément facilite la formation du complexe d'attaque membranaire CAM (C5b-C9) et sa fixation à la surface du parasite afin de le lyser

(Figure 6-1). La fixation du CAM peut être inhibée par des molécules de virulences du parasite comme le lipophoshoglycane (LPG) et la protéase GP63 (Gurung et Kanneganti, 2015).

Parmi les phénomènes d’échappement du parasite durant ces premières étapes, son opsonisation par les fragments C3b et C3bi (C3b inactivé), qui va faciliter sa capture par les cellules phagocytaires comme les neutrophiles et les macrophages, à travers la fixation sur le récepteur CR3 (récepteur du complément 3). L’opsonisation du parasite par des anticorps facilite aussi sa pénétration dans les cellules phagocytaires comme les CD, via le récepteur pour le fragment Fc des immunoglobulines (FcγR) (Woelbing et al., 2006).

Quelques heures après l’inoculation du parasite, les neutrophiles sont les premières cellules à atteindre le site d'infection (Chang, 1981; Laskay et al., 2008; Peters et al., 2008). Ces cellules ont la capacité de phagocyter les promastigotes mais les parasites sont incapables de se différencier en amastigote à l’intérieur des neutrophiles (Mollinedo et al., 2010) (Figure 6- 2).

Une fois phagocytés, les parasites entrainent l’apoptose des neutrophiles qui libèrent des chimiokines comme le MIP-1β, permettant le recrutement des macrophages au niveau du site inflammatoire (van Zandbergen et al., 2004). Les macrophages phagocytent les fragments apoptotiques des neutrophiles contenant aussi le parasite, et ce dernier peut pénétrer de façon silencieuse à l’intérieur des macrophages et continuer sa multiplication (Laskay et al., 2003). Les neutrophiles sont donc utilisés par le parasite comme cheval de Troie pour pénétrer à

l’intérieur des macrophages (Gueirard et al., 2008). Il a aussi été démontré que le statut apoptotique ou nécrotique des neutrophiles phagocytés par les macrophages infectés pouvait influencer le devenir intracellulaire du parasite dans le macrophage (Afonso et al., 2008). Les neutrophiles peuvent libérer des pièges extracellulaires composés par des filaments d’ADN qui favorisent l’immobilisation et la mort des parasites extracellulaires (Guimaraes-Costa et

al., 2009).

Les cellules ‘tueuses naturelles’ ou NK sont aussi recrutées au niveau des sites de l'infection, probablement, juste après les neutrophiles (Thalhofer et al., 2011). Les NK sont la première source d’IFN-γ précoce qui favorise la différenciation des cellules T CD4+ en cellules de type Th1 impliquées dans la protection contre le parasite (Diefenbach et al., 1998). Une infiltration abondante des cellules NK a été décrite au niveau des sites de cicatrisation alors que le nombre de ces cellules diminue au cours d’une infection progressive, suggérant un rôle protecteur des cellules NK au cours de la leishmaniose humaine (Pereira et al., 2009).

Les macrophages sont importants dans l’établissement de l’infection et dans la persistance du parasite à l’intérieur de l’hôte. C’est la seule cellule qui va permettre la différentiation du promastigote métacyclique en amastigote et sa multiplication intracellulaire.

Cette cellule est aussi la seule cellule capable d’éliminer le parasite lorsqu’elle est activée: Une fois à l’intérieur des macrophages, les promastigotes se différencient en amastigotes au sein des vacuoles parasitophores. Ces vacuoles se caractérisent par un pH acide et contiennent des quantités importantes de protéines lysosomales ainsi que des protéines impliquées dans les processus de dégradation et d’apprêtement des Ags. Les leishmanies sont capables de résister à l’environnement hostile des vacuoles parasitophores (Podinovskaia et Descoteaux, 2015). Le parasite utilise des stratégies pour assurer sa survie à l’intérieur du macrophage parmi lesquelles sa capacité à bloquer partiellement la production de dérivés actifs d’oxygène et du monoxyde d’azote (NO) qui sont fatales pour le parasite. Ce dernier, peut également inhiber la sécrétion de l’IL-12 macrophagique, cytokine déterminante pour la protection

(Reiner et Locksley, 1995; Carrera et al., 1996; Podinovskaia et Descoteaux, 2015) et à induire la production de molécules immunorégulatrices telles que l’IL-10 et le Transforming growth factor beta (TGF-β), connues pour leur capacité à inhiber les fonctions macrophagiques (Kane et Mosser, 2001).

Les CD constituent aussi une population cellulaire majeure intervenant lors des premières phases de l’infection. Ces cellules sont les principales cellules présentatrices (CPA) d’Ags leishmaniens aux cellules T naïves et donc les principales cellules initiatrices de la réponse

capables de phagocyter les leishmanies via les récepteurs CR1 et CR3, la lectine de type C DC-SIGN et les récepteurs aux IgG, FcɣRI et FcɣRIII. Ces cellules sont aussi capables de produire différentes cytokines telles que l’IL-12, l’IL-10 et l’IFN-γ (Soong, 2008). Au début de l’infection par Leishmania, les CD représentent la source majeure d’IL-12, cytokine favorisant la différenciation des cellules T naïves en lymphocytes de type Th1 impliquées dans la protection (von Stebut et al., 1998; Martinez-Lopez et al., 2015) (Figure 6-3).

Figure 6. Interactions initiales entre le parasite et le système immunitaire inné

(Scorza et al., 2017) (avec modification)

L’inoculation du parasite au niveau du derme s’accompagne de l’activation du complément.

1-La molécule C3b du complément est inactivée par la molécule GP63. Le C3b inactivé (iC3b) se lie aux antigènes GP63 ou LPG facilitant le processus de phagocytose du parasite par les macrophages. 2- Les neutrophiles sont rapidement recrutés au niveau du site de l'infection. Ces cellules sont capables de phagocyter les parasites parmi lesquels certains peuvent survivre jusqu’à ce que les neutrophiles subissent l’apoptose. Les fragments apoptotiques des neutrophiles infectés vont être phagocytés par les macrophages, ce qui induit la sécrétion de molécules anti-inflammatoires par ces cellules favorisant ainsi la réplication intracellulaire du parasite. 3- Une fois à l’intérieur des macrophages, le parasite utilise une variété de mécanismes de virulence pour supprimer la réponse leishmanicide de la cellule hôte. Les macrophages infectés peuvent faciliter la survie et la réplication intracellulaire du parasite, ou peuvent être exposés à des signaux activateurs comme l’IFN-γ, produit principalement par les cellules Th1 ou les NK. L’IFN-γ régule positivement l’iNOS, une enzyme produisant l’oxyde nitrique (NO), molécule toxique pour le parasite. Les CD peuvent également phagocyter le parasite et migrer vers les ganglions lymphatiques pour présenter les antigènes du parasite aux cellules T CD4 + naïves et initier la réponse adaptative. IFN-γ: Interféron gamma; IL-12: interleukine-12; iNOS: oxyde nitrique synthase inductible; TH0: T CD4+Naïve; CR1: Récepteur du complément 1; CR3: Récepteur du-complément 3; FcR : Récepteur pour le Fc des Immunoglobulines ; Fn: Fibronectine; CAM: Complexe d'attaque membranaire