Insulinorésistance et fourbure

1.2.1.2. Définition de l'insulinorésistance

L’insulinorésistance (IR) est définie par une insensibilité de la surface cellulaire et des dysfonctionnements internes aux cellules sensibles à l’insuline, en particulier dans le muscle, le tissu adipeux et le foie. Cet état physiologique correspond à une diminution des effets de l’insuline sur ses tissus cibles et peut intervenir en amont ou en aval du récepteur cellulaire de l’insuline (Kahn, 1978).

En amont, la diminution de la réponse à l’insuline pourrait être liée à une dégradation rapide de l’hormone ou à sa neutralisation par des anticorps, diminuant les concentrations en insuline circulante. Ce sont cependant les altérations de la transduction du signal qui sont les plus fréquentes. L’IR peut être causée par une diminution de l’autophosphorylation du récepteur de l’insuline et de l’activité tyrosine kinase, entraînant une diminution de la phosphorylation d’IRS-1 (insulin receptor substrate-1) et de l’activité de la PI3K (phosphatidylinositol-3 kinase) (Figure 19) (Smith et al, 1997; Zierath et al, 1997; Lamothe et al, 1998). De plus, des perturbations du métabolisme intracellulaire du glucose, régulé par diverses enzymes comme l’hexokinase et la glycogène synthase, pourraient réduire la capture et le stockage du glucose dans les cellules (Smith et al, 1997; Zierath et al, 1997; Lamothe et al, 1998; Saltiel et Kahn, 2001; Perseghin et al, 2003). Il serait alors plus précis de parler d’une perte d’efficacité de l’insuline plutôt que d’une perte de sensibilité à l’insuline. Pour revue (Kronfeld et al, 2005; Choi et Kim, 2010).

La diminution de la sensibilité à l’insuline et l’hyperglycémie qui en résultent sont en général compensées de deux façons : via une augmentation de la sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas afin de maintenir une capture insulinodépendante optimale du glucose ou via une augmentation passive de la capture du glucose induite par l'augmentation de la glycémie (Kronfeld et al, 2005).

1.2.1.3. Insulinorésistance et pathologies métaboliques chez l’équin

1.2.1.3.1. Insulinorésistance et fourbure

La fourbure est une affection des tissus mous du pied, touchant le plus souvent les membres antérieurs. Elle correspond à une inflammation des structures lamellaires aboutissant à la rupture des interdigitations unissant le podophylle au kéraphylle (Figure 20) (Pollitt, 1996; French et Pollitt, 2004a), ces membranes étant le seul lien entre la boîte cornée et l’os de la troisième phalange. Les forces exercées par le poids du corps et la tension exercée par le tendon fléchisseur profond du doigt peuvent alors entraîner une descente ou une rotation de cette dernière dans la boîte cornée (Figure 20). Cette affection

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est très douloureuse et le cheval marche difficilement voire reste couché et refuse de se lever. Son traitement est toujours une urgence médicale. En 2000 aux Etats-Unis, 13% des consultations se rapportaient à des cas de fourbure, avec une prévalence de 2,1% (USDA, 2000). Une prévalence de 6,4% a été rapportée chez les chevaux très âgés (étude rétrospective de 467 chevaux de plus de 20 ans, principalement des poneys) (Brosnahan et Paradis, 2003), jusqu’à 7,1% dans une cohorte de 113 000 chevaux au Royaume-Uni (Hinckley et Henderson, 1996) et même 35% dans une étude prospective de 577 chevaux au Royaume-Uni (Wylie et al, 2013). A l’origine de 15% des boiteries, la fourbure freine la performance sportive de l’animal et, dans les cas les plus sévères, conduit à son euthanasie. Pour revue (Wylie et al, 2011).

L’IR est impliquée dans la pathogénie de la fourbure. D’une part, les chevaux âgés atteints du syndrome de Cushing (ou pituitary pars intermedia dysfunction, PPID), caractérisé par un hypercorticisme, sont prédisposés à la fois à l’IR et à la fourbure, ce qui suggère un lien entre ces deux états (Garcia et Beech, 1986; Donaldson et al, 2004). D’autre part, une diminution de la sensibilité à l’insuline, compensée par une augmentation de la sécrétion d’insuline par les cellules β du pancréas, est largement démontrée chez les poneys atteints de fourbure (Jeffcott et al, 1986; Hess et al, 2005; Treiber et al, 2005a; Treiber et al, 2005b; Treiber et al, 2005c).

Un lien a été établi entre les modifications du microbiote intestinal et l’apparition d’une fourbure via l’administration d’une dose supra-physiologique d’oligofructose par intubation. Le suivi des populations bactériennes caecale et fécale pendant plusieurs jours a montré une prolifération des streptocoques avant l’apparition des premiers signes de fourbure. La mort de ces bactéries entraîne la libération de composés cellulaires (exotoxines, endotoxines, amines) en partie responsables de la pathogénie de la fourbure (Milinovich et al, 2007; Milinovich et al, 2008a; Milinovich et al, 2008b), en association avec une IR selon plusieurs mécanismes possibles. Tout d’abord, le microbiote intestinal perturbé sécrète des protéases, activant des collagénases qui dégradent le tissu conjonctif du pied. En particulier, les métalloprotéinases matricielles (ou matrix metalloproteinases, MMP) 2 et 9 ont un rôle central dans la pathogénie de la fourbure (Mungall et al, 2001; Kyaw-Tanner et Pollitt, 2004). Chez l’Homme, l’insuline inhibe l’expression de MMP-9, tandis que le glucose la stimule (Dandona et al, 2003; Aljada et al, 2004). L’IR, associée à une intolérance au glucose, contribuerait à l’activité des MMP et à la dégradation des membranes (French et Pollitt, 2004b). D’autre part, le microbiote intestinal perturbé sécrète des lipopolysaccharides aux effets défavorables sur l’irrigation sanguine du pied (Zerpa et al, 2005). En effet, ils augmentent l’expression de la cytokine pro-inflammatoire TNF-α (tumor necrosis factor-α) qui induit une IR (Hotamisligil, 1999b, a). Chez l’Homme, l’insuline stimule la sécrétion de l’interleukine 6 (Il-6) pro-inflammatoire par le tissu adipeux (Krogh-Madsen et al, 2004a; Krogh-Madsen et al, 2004b). L’hyperinsulinémie compensatoire serait susceptible d’amplifier cet effet pro-inflammatoire. De plus, chez l’Homme, l’insuline a une action vasodilatatrice

Figure 21. Photographie d’un poney obèse dont l’état corporel est estimé à 9 sur 9 (A) et d’un cheval très

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via l’oxyde nitrique (Zeng et Quon, 1996) et inhibe l’action vasoconstrictrice de l’endothéline-1 (Juan et al, 2004; Kolka et al, 2005). Ces effets vasodilatateurs et vasoconstricteurs seraient respectivement réduits en cas d’IR et amplifiés en cas d’hyperinsulinémie compensatoire. Enfin, l’IR altérerait le transport du glucose dans les kératinocytes et provoquerait directement la rupture des membranes conjonctives liant la boîte cornée à l’os (Pass et al, 1998; Mobasheri et al, 2004). Pour revue (Treiber et al, 2006a).