Un traitement à long terme avec l'érythromycine, un antibiotique macrolide, a modifié le cours clinique de la panbronchiolite diffuse dans la fin des années 1980. Depuis lors, on a découvert que les macrolides possèdent un grand nombre de propriétés anti-inflammatoires en plus d’être antimicrobiens. Ces observations ont permis la réalisation de nombreuses études pour évaluer l'utilité des macrolides. Dans d'autres maladies inflammatoires, y compris les dermatoses cutanéo unguéales, tels que la rosacée,le psoriasis, le pityriasis rosé,l’ alopécie areata, ou encore la pemphigoïde bulleuse et la pityriasis lichenoides .Dans ce chapitre se trouvent une collection d’études cliniques et de rapports de cas portant sur les avantages potentiels des antibiotiques macrolides dans le traitement de dermatoses qui ont été initialement perçues d’origine infectieuses et s’avérant par la suite avoir une étiologie inflammatoire dévoilant ainsi leur potentiel immunomodulateur.
IV.2.1 Le psoriasis
Le psoriasis est une pathologie bien connue entrant dans le cadre dermatoses inflammatoires avec d'autres manifestations de ce qui, jusqu'à présent, ont été considéré comme une l’apanage d’une seule maladie. La lésion cutanée caractéristique est une eruption érythémateuse, indurée et squameuse, traduisant une infiltration de cellules inflammatoires et la prolifération accrue et la kératogénèse. Les cellules infiltrées dans le derme et la couche plus profonde de l'épiderme comprennent principalement des macrophages et des lymphocytes T. La Stimulation des cellules dendritiques et les macrophages, appelés cellules présentatrices d'antigène, entraîne l'activation des lymphocytes T-helper (Th).
Th 1, et IL-17, produisant des cellules Th 17. Interaction de ces cellules avec les macrophages, les mastocytes et les neutrophiles a pour résultat la libération de cytokines et l’inflammation entraînant prolifération des kératinocytes [61]. Le psoriasis est caractérisé par la présence de neutrophiles la suractivation et la surproduction d'interleukine (IL) -6 et IL-8 provenant des kératinocytes [62]. Les antibiotiques macrolides sont largement utilisé comme agents antimicrobiens. Il est maintenant clair que Les antibiotiques macrolides inhibent la production de nombreuses cytokines proinflammatoires, telles que 6, l'IL-8 et la nécrose tumorale. facteur (TNF) -α, peut-être en supprimant la transcription des facteurs facteur nucléaire (NF) -BB ou protéine activatrice-1, et réduire l'activité des neutrophiles [63]. Il y a des points de vue contradictoires dans la littérature concernant l’efficacité des macrolides sur psoriasis. Bien que dans certaines études, il a été rapporté que L’intervention d’antibiotiques n’est pas bénéfique [64, 65], d’autres études ont montré l'efficacité des macrolides dans le psoriasis [62].Une incidence élevée d'infection de la gorge par le streptocoque principal déclencheur des exacerbations du psoriasis favorise les antigènes streptocoque en tant qu'agent causal pouvant induire une réponse croisée des lumphocytes T contre les composants de la peau [66, 67].Les superantigènes staphylococciques ont également été associés à maladie psoriasique [68].
L’étude d’ Ohshima et al. [69] mérite une attention particulière, où dix patients atteints de psoriasis en plaques chronique ont été traités par 150 mg de Roxithromycine (un macrolide) oralement deux fois par jour pendant 1 à 7 semaines. Six sur dix les patients présentaient une diminution de la superficie et de la gravité du psoriasis indice (PASI). Le mécanisme par lequel les macrolides régule la baisse de la réponse inflammatoire de l'hôte n'était pas claire mais certainement multifactorielle.
Les macrolides, en tant que classe, et en particulier l'azithromycine, ont un potentiel immunomodulateur et anti-inflammatoire caractéristique, en plus de leur action antibactérienne principale contre les streptocoques. La suppression des sécrétions de la cytokine-interleukine (IL) -8 peut être importante.Ce macrolide supprime probablement aussi les effets immunologiques intéragissant avec les kératinocytes traités par interféron gamma, y compris l’expression de CMH classe II, la production d’IL-1 alpha et la capacité de présentation de superantigène [70, 71].
Saxena et Dogra [72] ont menés une étude sur l’azithromycine par voie orale chez un essai randomisé à l'aveugle chez 50 patients ayant un psoriasis en plaques chronique modéré à grave .Parmi ceux-ci, 30 patients sélectionnés au hasard ont reçu l’azithromycine pendant 48 semaines en une seule dose orale de 500 mg par jour dose pendant 4 jours avec un intervalle de 10 jours . Les 20 patients restants ont reçu la vitamine C comprimé avec le même schéma posologique. une amélioration significative du score PASI a été observée à 12 semaines chez la majorité des patients sous azithromycine . Au bout de 48 semaines, 18 patients (60%) ont présenté une excellente amélioration, alors que 6 patients (20%) eurent une bonne amélioration et 4 patients (13,33%)ont présenté une légère amélioration. Une amélioration significative des lésions cutanées a été noté à 12 semaines de traitement par azithromycine. Basé sur cette étude, les auteurs ont rapporté que les résultats corroboraient les hypothèse que le stimulus chronique par les streptocoques ou leurs antigènes polysacharridiques étaient indispensables au maintien de la maladie.
17 sujets ont participé à un essai ouvert de macrolides pour le traitement du psoriasis. Les scores PASI moyens ont chuté de manière significative et les démangeaisons ont été réduites chez 11 sujets après le traitement. Cette étude a montré que les antibiotiques macrolides peuvent être efficaces pour le traitement
Tamaki a étudié les effets antiprurigineux du macrolide antibiotiques dans plusieurs maladies prurigineuses de la peau. Ils ont trouvé que dans la plupart des patients, le médicament était très efficace. La physiopathologie de l'effet antiprurigineux n'est pas connue; cependant, il est suggéré que les antibiotiques macrolides inhibent la production de cytokines ou de neuropeptides responsables du prurit [73]
Polat et al. [74] ont étudié des patients atteints de psoriasis. les patients ont été divisés en deux groupes de traitement: un à recevoir de l'érythromycine et des stéroïdes topiques et l'autre recevant des stéroïdes topiques: le premier groupe a été traité avec de l’érythromycine à dose de 1000 mg / jour et corticostéroïdes topiques pendant 4 semaines, alors que le groupe de contrôle ont été traités uniquement avec topique corticostéroïdes. Le groupe d'étude comprenait 36 patients; le groupe témoin comprenait 24 patients. Il n'y avait pas différence significative entre le PASI des deux groupes. Ils fut rapporté que le traitement utilisé pour le groupe d'étude était plus efficace contre le prurit que celui utilisé pour le contrôle groupe. Six patients avec un prurit grave et six patients avec un prurit modéré dans le groupe d'étude a révélé que la démangeaison disparu complètement après le traitement. Dans le contrôle groupe, aucun des patients présentant un prurit grave ou modéré a constaté que la démangeaison a complètement disparu .
IV.2.2 La rosacee :
La rosacée est une dermatose qui survient le plus souvent chez les femmes d'âge moyen et phototype clair. Les signes cutanés de la rosacée sont variables tels que les bouffées vasomotrices, un érythème cutanné, les télangiectasies, un œdème, des papules et des pustules [75].
Le traitement conventionnel de la rosacée repose sur une combinaison d'antibiotiques systémiques et topiques. Depuis les années 1950, la tétracycline et l'érythromycine sont les médicaments les plus couramment utilisés antibiotiques oraux [76]. La thérapeutique couramment utilisés sont à visée antimicrobienne, y compris la tétracycline et la doxycycline ayant aussi des activités anti-inflammatoires [77]. Cependant, un traitement à long terme avec des antibiotiques n'est pas bien toléré en raison de l'administration fréquente, du manque d'observance et des effets indésirables, y compris l'intolérance gastro-intestinale, la photosensibilité et la candidose [78].
L'azithromycine est efficace dans le traitement de la rosacée. Des biopsies cutannées du visage ont été prélevées chez 17 sujets atteints de papulopustose rosacée et 25 témoins sains. Les patients atteints de rosacée avaient un plus grand nombre d'espèces réactives de l’oxygene que ne l'était les patients témoins (P <0,001). Les sujets atteints de rosacée ont ensuite reçu un traitement oral à base d’azithromycineà dose de 500 mg trois fois par semaine pendant quatre semaines. Une diminution statistiquement significative de la chimioluminescence, une mesure de la génération d'oxygène réactif a été démontrée après traitement par azithromycine. [78].
L’utilité de l’azithromycine par voie orale a été confirmée par plusieurs autres études cliniques. Fernandez-Obregon [79] a rapporté que tous les dix patients qui n'étaient pas tolérés ou contrôlés par traitement conventionnel de la rosacée a démontré une importante amélioration avec l’utilisation orale de l’azithromycine. En outre, Modi et al. [80] ont traité un homme âgé de 67 ans qui avait une photosensibilité à la doxycycline et une dyschromie
de 250 mg 3 fois par semaine. Bakar et al. [78] ont rapporté que le traitement par azithromycine par voie orale a entraîné une diminution de 75% du nombre total de lésions et une diminution de 89% des effets inflammatoireset des lésions comparées à l'état basal. Une autre étude ouverte a montrée que l'azithromycine est aussi efficace que la dose standard de doxycycline a un impact positif sur la qualité de vie des patients comparés aux schémas thérapeutiques conventionnels [81]
Kim et al. [82] ont soigné une femme de 52 ans atteintes de rosacée intraitable ne répondant pas aux divers traitements conventionnels . Ce traitements comprenait du peroxyde de benzoyle topique ainsi que du métronidazole par voie orale, de l'isotrétinoïne et de la doxycycline, en utilisant de l’azithromycine par voie orale à raison de 500 mg par jour pour 2 semaines. Les auteurs ont rapporté que les lésions avaient disparu et aucun effet secondaire spécifique lié à la l'azithromycine n’a été noté.
IV.2.3 SAPHO Syndrome
En 1987, l’association synovite,l'acné, la pustulose, l'hyperostose et l'ostéite (SAPHO) a été proposé comme terme générique pour un groupe de maladies avec des manifestations musculo-squelettiques similaires,hyperostose de la paroi thoracique antérieure, synovite et ostéomyélite multifocale aseptique, observée en association avec les affections dermatologiques telles que la pustulose palmo-plantaire, acné sévère et hidradénite suppurée [83]. Malgré les progrès récents dans la compréhension de l'épidémiologie, les mécanismes physiopathologiques et immunogénétiques impliqués dans le syndrome SAPHO, l'étiopathogenèse reste mal comprise. Propionibacterium acnes, le microorganisme associé à
pathogénique possible de un agent infectieux chez un individu génétiquement prédisposé, entraînant une réponse inflammatoire exagérée en tant que « ostéiteréactive »est une hypothèse encore non prouvée [84].
Schaeverbeke et ses collègues ont signalé un cas de traitement réussi d'un patient SAPHO par l'azithromycine [85] Kirchhoff et ses collègues ont présenté des données concernant sept patients traités avec succès par l'azithromycine sur 5 mois [86]. Assmann et al. [87] ont rapporté avoir réussi le contrôle de la maladie par l'azithromycine pendant 16 semaines. Après l'arrêt des antibiotiques, cependant, une rechute de la maladie était observée.
Matzaroglou et al. [88] ont rapporté cinq patients atteints de SAPHO Syndrome(3 femmes; 2 hommes), âgés de 27 à 44 ans, a montré une réponse favorable au traitement par macrolide antibiotique (clindamycine) et anti-inflammatoire non stéroidien (lornoxicam). Tous les patients ont sont restés asymptômatiques pendant quatre ans, après 3 à 8 mois de traitement. Les auteurs ont conclu qu’il convenait que la thérapie aux antibiotiques et aux AINS pouvait produir rapidement une résolution des symptômes, tout en évitant les procédures inutiles et l’antibiothérapie à long terme.
IV.2.4 Le pityriasis rosé
Sharma et al. [47] ont réalisé une étude clinique pour évaluer l'efficacité de l’érythromycine chez les patients atteints de pityriasis rosé (PR). Quatre vingt dix patients ont été alternativement affectés à groupe de traitement ou groupe placebo sur une période de 2 ans . Les patients ont reçu de l'érythromycine en doses fractionnées pendant 14 jours. La réponse a été classée comme réponse
groupe placebo. Les auteurs ont conclu que l'érythromycine s'est avérée efficace dans le traitement des patients atteints de pityriasis rosé, et que l’effet de l’érythromycine peut être lié à ses propriétés anti-inflammatoires.
Rasi et al. [48] ont mené une étude contrôlée par placebo sur 184 patients atteints de pityriasis rosé en consultation externe clinique du département de dermatologie. Les patients adultes ont été traités avec 200 mg d’érythromycine 4 fois par jour, et les enfants étaient traités avec 20 à 40 mg / kg par jour en 4 doses fractionnées. Les contrôles ont reçu un placebo (une crème émolliente) qui n’a pas été identique en apparence. Les sujets ont été vus lors des de suivi de 2, 4, 6 et 8 semaines après le début du traitement. Les deux groupes étaient comparables en ce qui concerne le sexe, l'âge et la durée moyenne de la maladie au moment d'assister à la clinique. Ils ne trouvèrent pas de différence significative entre les 2 groupes de traitement au semaines 4, 6 et 8 après le début du traitement.
D'autres auteurs estiment que l'utilisation de macrolides est préférablement considérée comme expérimentale et ne devrait pas être adopté en pratique clinique de routine jusqu'à la poursuite des études et des résultats publiés. Même si les macrolides se sont finalement avéré efficace ,cela ne justifie pas que le Pytiriasis rosé est causé par une bactérie plutôt qu'une infection virale.Les macrolides ont une action anti-inflammatoire et des effets immunomodulateurs qui pourraient affecter le cours du pytiriasis rosé ou d’autres éruptions cutanées indépendantes de leur propriétés antibactériennes [49].
IV.2.5 La Pemphigoïde bulleuse
La Pemphigoïde bulleuse est la maladie bulleuse auto-immune la plus courante chez les hommes. Mensing et Krausse [92] ont testé l'érythromycine associé à une faible dose de méthylprednisolone dans onze patients dans une étude prospective. Un collectif historique du les 33 derniers patients traités avant le début de cette étude ont été servis en tant que groupe de contrôle.La diminution des effets secondaires mais aussi la durée d'hospitalisation qui est passée de 43 à 33 jours dans le groupe traité par l'érythromycine. Altomare et al. [93] ont rapporté que l'érythromycine, un antibiotique macrolide, a été efficace dans la pemphigoïde bulleuse chez leurs patients étudiés. Fox et al. [94] ont rapporté que deux patients atteints de pemphigoïde bulleuse étaient traités avec érythromycine a montré une amélioration.
IV.2.6 L’urticaire :
L’urticaire est une maladie invalidante qui affecte jusqu’à 15% de la population. Elle se caractérise par l’apparition paroxystique de papules transitoires, prurigineuses et parfois douloureuses . Elle peut être associé à un angiodème, un gonflement douloureux et défigurant des tissus mous, qui, dans les rares cas où il affecte le larynx, peut engager le pronostic vital. On sait depuis de nombreuses années que l'éruption cutanée résulte de la dégranulation des mastocytes dermiques, dans laquelle l'histamine et d'autres médiateurs de l'inflammation, y compris TNF-α, prostaglandines, leucotriènes et activateurs plaquettaires, sont libérés. L’histologie d'un urticaire développé montre un infiltrat mixte comprenant des cellules T, basophiles, neutrophiles, macrophages
tardive» de la réaction, qui nécessite l'expression de cytokines et d'intégrines inflammatoires locales. La signification clinique de cette réaction en phase tardive n'est pas claire, mais elle peut aider à prolonger les papules.
Les déclencheurs de la dégranulation des mastocytes (et des basophiles) peuvent parfois être identifiés par des antécédents (par exemple, des facteurs physiques ou médicaments), mais dans de nombreux cas d'urticaire chronique, aucune cause ne peut être facilement identifié. Au cours des 10 dernières années, de grandes percées ont eu lieu. été compris dans la compréhension de l’urticaire chronique au moins 30 à 40% des patients ont présenté une maladie auto-immune [96]. Chez ces patients, une IgG pathogène des auto-anticorps dirigés contre la sous-unité α du récepteur IgE (anti-FcεRIα) peuvent être détectés [96]. L'anticorps IgG réticule directement le récepteur IgE et fixe également le complément pour déclencher la dégranulation en stimulant les récepteurs du complément sur les mastocytes [97].
L'urticaire chronique est une maladie difficile à traiter.Le traitement de première intention comprend des antihistaminiques non sédatifs. comme la fexofénadine, la loratidine et la cétirizine. Le blocage des récepteurs d'histamine 1 (H1) peut n'être qu'une partie de leur mécanisme d'action car il peut être démontré qu'ils ont des effets stabilisants sur les mastocytes à des doses plus élevées [98]. Dans l’urticaire chronique sévère ou réfractaire,de fortes doses d’ antihistaminiques sédatifs plus anciens peuvent être efficaces [99].Les inhibiteurs des récepteurs de leucotriènes sont également bénéfiques [100]. Le traitement immunosuppresseur systémique avec les corticostéroïdes est efficace, mais il est à nouveau limitée par les effets secondaires, car la maladie peut durer plusieurs mois [99].
Des essais randomisés ont démontré l'efficacité de la cyclosporine par voie orale dans l'urticaire chronique idiopathique [101], bien que les préoccupations subsistent en ce qui concerne sa sécurité à long terme. Un potentiel existe donc pour d'autres immunosuppresseurs pouvant être utilisés à long terme sans effets secondaires graves.
IV.2.7 La dermatite atopique :
La dermatite atopique est une affection cutanée courante, chronique ou intermittente caractérisée par une peau inflammée et très irritante généralement présente dans la petite enfance et pouvant persister dans la vie adulte.Les lésions aiguës prennent la forme de papules ou de vésicules érythémateuses et les zones plus chroniques sont constituées d’épaisses plaques «eczémateuses» avec contours de peau accentuées. Les patients atteints de dermatite atopique ont généralement une peau sèche et terne . Cela affecte jusqu'à 15% des enfants des pays développés et apparaît, comme l'asthme, à prévalence croissante. La plupart des patients ont une élévation des taux sériques d'IgE et nombre d'entre eux ont un asthme associé. La dermatite atopique est une cause majeure de morbidité et a un impact socioéconomique significatif, comparable à celui du psoriasis [102]. Les études sur les jumeaux montrent une forte composante génétique, avec des taux de concordance de 0,72 à 0,86 chez les paires et 0,21 - 0,23 dans les paires dizygotiques [103]. La cartographie du génome pour les gènes de susceptibilité a trouvé plusieurs loci évocateurs de lien avec la dermatite atopique et il est intéressant de noter que quatre des loci coïncident étroitement avec des régions connues pour contenir des gènes de susceptibilité au psoriasis [103]. Les niveaux élevés d'IgE correspondent souvent à une réponse aux allergènes communs tels que la poussière de maison et les protéines
provoquant une stimulation des superantigènes Cellules T [104]. L'immunohistopathologie montre qu'une réaction TH2 est un élément clé de la réponse immunitaire précoce dans la dermatite atopique. Des cytokines pro-inflammatoires comprenant IL-2 et IL-4 peuvent favoriser cette réponse en empêchant les cellules T de subir l'apoptose [105].Une interférence avec l’un de ces mécanismes pourrait potentiellement traiter efficacement la dermatite atopiqu.
La forme simple de dermatite atopique est traitée avec des émollients et antihistaminiques dans le but de maintenir l’intégrité de la barrière épidermique, qui présente un risque de sécheresse et / ou de rayures. Le pilier traditionnel du traitement des zones de la peau inflammée sont les corticostéroïdes topiques, combinés avec des antibiotiques en cas d'infection. Une utilisation répétée conduit à la tachyphylaxie, bien que les corticostéroïdes puissants doivent être limités dans leur utilisation en raison des effets secondaires . Les patients atteints de dermatite atopique grave peuvent également être traités par photothérapie / photochimiothérapie ou par immunosuppresseurs systémiques, notamment des corticostéroïdes, de la cyclosporine et des azathioprine. Le traitement topique de la dermatite atopique a été révolutionné par l'introduction d'immunosuppresseurs macrolides topiques, comme nous le verrons plus loin dans cette revue. Leur manque d’effets secondaires, notamment l'atrophie cutanée, sont prometteurs, mais il y a aussi pas encore de données à long terme sur la sécurité. Les corticostéroïdes topiques sont toujours en traitement de première intention avec des immunosuppresseurs macrolides topiques gardés en réserve lorsque la quantité de stéroïde requise devient incompatible avec une utilisation sans danger.
IV.2.8 La dermite allergique de contact :
Cette dermatose est très fréquente. L’eczéma de contact est une cause majeure des eczémas. Elle est due à une sensibilisation percutanée à des molécules non tolérées ou allergènes. Eczéma atopique et eczéma de contact peuvent être associés, en particulier dans le cas des dermatites des mains.
L’eczéma de contact est dû à une réaction d’hypersensibilité retardée à médiation cellulaire déclenchée par le contact avec la peau avec une substance exogène. L’eczéma de contact évolue en deux phases : une phase de sensibilisation et une phase de révélation.
Le produit sensibilisant exogène est le plus souvent un haptène, c’est-à-dire une substance de petite taille non immunogène par elle-même. Elle pénètre dans