Implication des Th

a. Dans la SEP et l’EAE

Suite à ces postulats, nous nous sommes donc intéressés en premier lieu au rôle que pouvaient avoir les LT-CD4+ dans ce modèle murin de SEP. Nous avons tout d’abord, comme pour les LT-CD8+, croisé les souris MOG-HA avec des souris transgéniques pour un TCR spécifique de HA (souris 6.5-TCR transgénique pour un TCR spécifique de HA110-119 restreint

par la molécule de CMH de classe II, I-Ed). Les résultats ont été les mêmes que pour les croisement des MOG-HA avec les souris CL4-TCR transgéniques, à savoir une ignorance de l’antigène par les LT-CD4+ (aucun signe clinique neurologique et profils thymique et périphérique similaires aux souris parentales TCR transgéniques).

La question restait donc de savoir, pour notre modèle, si cette absence de réponse des LT-CD4+ envers leur antigène auto-réactif était dû à une ignorance et donc une inactivation de ces LT auto-réactifs ou si cette population de LT ne pouvait pas pénétrer dans le SNC des ces souris MOG-HA. Pour répondre à cela, nous avons procédé à des transferts adoptifs de LT-CD4+ activés in vitro puis analysé à différents temps les souris receveuses. Nos résultats histologiques ont montré une faible inflammation au niveau du SNC démontrant de fait que ces LT-CD4+ pouvaient pénétrer dans le SNC. Cependant ces cellules ne sont pas capables seules d’induire des dommages tissulaires au niveau de la gaine de myéline. Ces résultats ont été retrouvés également lors des analyses de caractérisation en cytométrie de flux où nous observons une réelle infiltration de LT-CD4+ dans le SNC, infiltration similaire en terme de nombre absolu à celle obtenue lors d’un transfert de LT-CD8+. De plus, comme les LT-CD8+, la présence de ces LT-CD4+ dans le SNC a pour conséquence une activation de la microglie et un recrutement de macrophages et CD montrant un rôle activateur des Th1 sur ces cellules.

Des observations cliniques de ces souris ont permis également d’analyser une cinétique d’action de ces Th1 et de la comparer à ce qui était déjà connu sur le transfert de Tc1 dans ce même modèle. En effet, après un transfert adoptif de Tc1 dans les souris MOG- HA, les souris perdent du poids dans 30% des cas vers le 8ème jour après transfert puis le regagnent après le 18ème jour. Nous avons démontré ici que les Th1 seuls induisaient une perte de poids des souris MOG-HA mais que cette perte était plus tardive (à partir du jour 18). Ce délai a été confirmé lors de test évaluant les performances motrices et l’équilibre des souris sur une ROTaRod. En effet, alors que les souris ayant reçu les Tc1 commencent à montrer des faiblesses motrices au jour 5 après transfert, les souris ayant reçu les Th1 montrent ces faiblesses qu’à partir du jour 10. Ainsi on pourrait suggérer que les Th1 peuvent agir seuls en créant des dommages dans le SNC responsables des pertes de poids et des baisses de performances physiques mais qu’ils ont cependant un effet moins rapide que les Tc1 seuls mais ces Th1 semblent également moins délétères aux vues des résultats histologiques comparés à ceux des souris ayant reçu des Tc1. En effet, il a été montré que l’inflammation du SNC des souris MOG-HA transférées avec des Tc1 commençait au jour 5. La démyélinisation apparaissait quant à elle au jour 8 au niveau du nerf optique et au jour 18 au niveau de la moelle épinière. Cette inflammation et démyélinisation était maintenue jusqu’au jour 28. Par contre, 56 jours après le transfert de Tc1, tous les signes inflammatoires avaient disparu et des signes de remyélinisation apparaissaient. Les analyses histologiques des souris MOG-HA transférées avec les Th1 ont révélé une faible infiltration des Th1 dans le

SNC ainsi qu’une faible inflammation sans toutefois provoquer de démyélinisation de la gaine de myéline.

Nous pouvons donc conclure que les Th1 sont capables de pénétrer dans le SNC des souris MOG-HA après avoir été activés in vitro, de recruter des cellules de l’immunité innée (macrophages et CD), d’activer les cellules résidantes du SNC comme la microglie et d’induire ainsi à elles seules une inflammation de ce SNC, sans toutefois provoquer des dommages tissulaires neurologiques responsables de la maladie. Ces données confirment donc les pensées actuelles sur le rôle des LT dans la SEP et l’EAE. En effet, longtemps considéré comme seuls responsables de la maladie, les LT-CD4+ se voient ici attribuer un rôle non exclusif dans la pathogenèse de la maladie puisque dans notre modèle, ils ne permettent pas à eux seuls de déclencher la maladie.

b. Dans d’autres maladies auto-immunes

De la même manière, l’équipe de Vignali a récemment bousculé les connaissances sur le diabète de type 1 en démontrant via l’utilisation de souris rétrogéniques que les LT-CD4+ auto-réactifs s’accumulaient bien dans les îlots pancréatiques mais ne causaient pas à eux seuls la maladie(Lennon, Bettini et al. 2009). Par contre, il a été récemment montré un rôle crucial des LT-CD4+ (Th1) dans les phases précoces de l’arthrite rhumatoïde alors que d’autres LT-CD4+ (Th17) joueraient un rôle plus tardif dans la maladie (van den Berg 2009). Les conditions de l’exposition antigénique (incluant la qualité et la quantité de TCR stimulés) détermineraient le phénotype effecteur dominant (Luger, Silver et al. 2008).