D. Dérégulation de l’homéostasie du Ca 2+ dans la MA
2) Implication des présénilines dans la dérégulation de l’homéostasie
En plus des différents canaux impliqués, des études ont révélé le lien entre les PS et la dérégulation de la signalisation calcique. Il n’a pas pu être montré que cette intervention des PS dans la signalisation calcique était impliquée dans les formes sporadiques de la MA. Cependant les mutations des PS retrouvées dans les formes familiales de la maladie ont été associées à la dérégulation calcique (LaFerla, 2002; Stutzmann, 2005). La propension des PS non mutées à former canaux ioniques est en effet inhibée par leur mutation. Différentes études ont également mis en évidence l’exacerbation de la libération de Ca2+ par le RyR et le RIP3 (Cheung et al., 2008;
Stutzmann et al., 2004)et l’altération du fonctionnement de la pompe SERCA (Green et al., 2008) en liaison avec les formes mutées des PS.
Une étude a aussi montré l’interaction entre la partie C-terminale de la PS2 et la Sorcine, protéine régulatrice du RyR (Pack-Chung et al., 2000). Des expériences de co-immunoprécipitations ont par ailleurs montré une interaction physique entre les PS et le RyR2. Le groupe du Dr. Koulen a ensuite démontré in vitro dans deux études l’impact de cette interaction sur l’activité du canal. Ils ont ainsi révélé que l’interaction des parties N-terminales des PS avec le côté cytosolique du RyR pouvait potentialiser l’activité du canal (Hayrapetyan et al., 2008; Rybalchenko et al., 2008). Ces études suggèrent l’important rôle des PS dans la régulation de l’activité du RyR, que ce soit par interaction directe ou via les protéines régulatrices du canal (Figure
15) Les études utilisant le modèle murin PScDKO, un modèle de knock-out
conditionnel des deux PS ont quant à elles amené à des résultats contradictoires (Wu et al., 2013; Zhang et al., 2010). Le groupe de Bezprozvanny a ainsi montré que les neurones primaires issus de ce modèle présentent une concentration de Ca2+ dans le
RE plus importante que celle mesurée dans des neurones contrôles (Zhang et al., 2010). Plus tard, une autre équipe a montré que les neurones issus du même modèle d’étude ne présentent au contraire pas d’altération du contenu du RE, qui libère même moins de Ca2+ via le RyR. Ils ont également montré que le « knockdown » de
l’expression du RyR dans des neurones hippocampiques conduit aux mêmes défauts en terme d’homéostasie calcique et de fonction synaptique que ceux observés dans les neurones issus du modèle PScDKO (Wu et al., 2013). Ces résultats, en accord avec
ceux d’autres études, semblent ainsi confirmer d’une part le rôle physiologique des PS dans la plasticité synaptique (Saura et al., 2004; Zhang et al., 2009) et d’autre part la contribution du RyR dans les défauts de l’homéostasie calcique et la dysfonction synaptique médiés par les PS (Zhang et al., 2009).
Des études se sont également attelées à déterminer l’impact réel des PS, par rapport au métabolisme de l’APP et à la production d’Aβ médiés par celles-ci sur la perturbation de l’homéostasie calcique observée dans la MA. Les expériences menées sur les modèles murins transgéniques PS2N141L et PS2N141L-APPswe ont révélé les
mêmes altérations calciques apparaissant précocement dans les deux modèles, à savoir, une réduction de la concentration calcique dans le RE, alors que la quantité d’Aβ mesurée dans ces modèles est différente. Ceci suggère une contribution plus importante de la mutation PS2 que du métabolisme de l’APP accentué par la double mutation suédoise à ces altérations calciques (Kipanyula et al., 2012) (). Dans les souris PS2N141L et PS2 N141L-APPswe, ces altérations calciques pourraient donc résulter
d’une interaction directe entre la PS2 mutante et le RyR, l’existence d’une interaction physique entre le domaine N-terminal de PS2 et le RyR ayant été démontré dans une étude antérieure (Hayrapetyan et al., 2008).
L’impact de l’Aβ et de la surexpression de l’APP mutée sur la signalisation calcique du RE et la dysfonction du RyR a été montré indépendamment des mutations des PS, dans divers modèles de la MA (Lopez et al., 2008; Niu et al., 2009;
Oulès et al., 2012). L’importante libération de Ca2+ par le RyR dans les
neuroblastomes humains SH-SY5Y surexprimant l’APP sauvage (APP695) ou
l’APPswe, a également pu être mis en évidence, ainsi que dans les neurones primaires extraits des souris Tg2576 exprimant l’APPswe (Oulès et al., 2012).
Figure 15: Dérégulation calcique dans la MA (d’après Wang et al., 2017)
Le RyR joue un rôle central dans la dérégulation de l’homéostasie calcique. Celui-ci, en interaction avec les PS mutées retrouvées dans la MA induit la déplétion du RE en Ca2+ ainsi que l’élévation de la concentration cytosolique en Ca2+. Si cette
dernière va accentuer la pathologie amyloïde en modulant l’activité des sécrétases, ce sont bien, ces deux phénomènes qui vont participer à l’induction des défauts synaptiques et neuronaux induisant le déclin de la mémoire dans la MA.
Modèles de la
MA Systèmes d’étude Dérégulation de [Ca
2+] liée au
RyR Références
PS1M146V et PS1L250S Cellules SH-SY5Y
Dantrolène bloque ↑ [Ca2+] induite
par le carbachol (vs. PS1 contrôles) (Popescu et al., 2004) Souris 3xTgAD Souris PS1M146V KI Neurones corticaux primaires
↑ [Ca2+] induite par la caféine (vs.
neurons contrôles) (Smith et al., 2005) PS1WT, PS1L286V, PS1
M146V, PS2 N141L Cellules PC12
↑ [Ca2+] induite par la caféine (vs.
cellules transfectées avec vecteur contrôle) (Chan et al., 2000; Lee et al., 2006) APPwt et mutation APPswe Cellules SH- SY5Y
↑ [Ca2+] induite par la caféine (vs.
cellules transfectées avec vecteur
contrôle) (Oulès et al., 2012) Souris Tg2576 hippocampiques Neurones
primaires
↑ [Ca2+] induite par la caféine (vs.
neurons contrôles) (Oulès et al., 2012) Souris PS M146V KI et 3xTgAD Tranches de cerveaux (6s, 6mo et 1.5a) (*)
↑ [Ca2+] induite par la caféine
Dantrolène réduit la libération de Ca2+ induite par le RIP3
(vs. tranches de cerveaux contrôles)
(Chakroborty et al., 2009; Stutzmann et al., 2006) Application extracellulaire d’Aβ42 Neurones corticaux primaires
siRyR-3 bloque l’augmentation de [Ca2+] médiée par le Ryanodine-et le
Glutamate en présence d’Aβ42 (vs. neurones non traités avec Aβ42)
(Supnet et al., 2006) Souris PScDKO et 3xTgAD Neurones hippocampiques et striataux primaires
↑ [Ca2+] induite par la caféine
(vs. neurones contrôles) ↑ [Ca2+] dans le RE
(vs. neurones contôles)
(Zhang et al., 2010)
Souris PScDKO hippocampiques Neurones primaires
↔ [Ca2+] dans le RE
↓ [Ca2+] induite par la caféine
(vs. neurones contrôles) (Wu et al., 2013) Souris PS2N141L et PS2N141L/APPswe Cultures de neurons primaires et tranches de cerveaux ↓ [Ca2+] dans le RE
↓ réponse calcique médiée par l’IP3
↑ [Ca2+] induite par la caféine
(vs. neurones contrôles) (Kipanyula et al., 2012) Souris PS1M146VKI et PS1M146V/APPswe Tranches de cerveaux
↑ [Ca2+] induite par la caféine
Blocage du RyR prévient la réponse calcique au NMDA
(vs. tranches de cerveaux contrôles)
(Goussakov et al., 2010)
Tableau 2: Dérégulations calciques médiées par le RyR dans la MA (d’après Del Prete et al., 2014)
Abréviations: [Ca2+] la signalisation calcique est décrite comme ceci : ↑ (augmentation),
↓ (réduction), ou ↔ (pas de changement) en comparaison des contrôles, (*) l’étude a été réalisée sur des tranches de cerveaux isolés de souris transgéniques à différents âges (6 semaines (s), 6 mois (mo) and 1.5 an (a), vs: versus, KI : knockin, Les souris PScKO sont des doubles knowk-out pour PS1 et PS2, les souris Tg2576 expriment la double mutation suédoise de l’APP (APPK670N/M671L ), les souris 3xTgAD sont générées à partir de souris