III Thérapeutique de la maladie d’Alzheimer
IV. 3.2.3.2 Réponses humorales
I.2 Impact des réponses T CD4+ et plus particulièrement des réponses T régulatrices dans la physiopathologie de la
d’inactiver les lymphocytes T régulateurs, nous avons pu étudier plus spécifiquement l’impact des facteurs génétiques individuels sur la capacité à générer des réponses Treg anti-A! et leurs conséquences sur l’amplitude des réponses vaccinales T CD4+ anti-A! .
I.2 Impact des réponses T CD4+ et plus particulièrement
des réponses T régulatrices dans la physiopathologie de la
MA
Nous avons détaillé dans l’introduction le rôle joué par le système immunitaire dans la physiopathologie de certaines maladies neurodégénératives (SLA, MP, etc). L’utilisation de modèles murins de ces maladies a été d’une aide précieuse dans la compréhension de ces mécanismes. Les réponses T CD4+ semblent avoir une action tantôt bénéfique tantôt délétère. Dans la SLA, les réponses effectrices ont un effet neuroprotecteur, alors qu’elles aggravent la pathologie dans la MP (Beers et al., 2008), (Brochard et al., 2009). Mais dans les deux maladies, les réponses T régulatrices semblent capables de ralentir le processus neurodégénératif, probablement grâce à leur effet anti-inflammatoire (Beers et al., 2011), (Reynolds et al., 2007).
Dans la MA, peu d’études rapportent un rôle du système immunitaire adaptatif dans la physiopathologie de la maladie. Chez les patients, plusieurs études documentent l’existence de réponses T et Ac anti-A! spontanées (Monsonego et al., 2003), (O’Nuallain et al., 2006). Ces réponses, d’intensité variable selon les individus, semblent exister aussi chez les sujets âgés non déments. L’interprétation de ces données est particulièrement difficile : il ne semble pas y avoir de lien entre intensité de la réponse effectrice anti-A! spontanée et susceptibilité ou résistance à la maladie. A! étant un Ag du soi, il existe aussi probablement des mécanismes régulateurs qui peuvent avoir un impact sur les réponses effectrices spontanées. Les résultats obtenus chez la souris dans la première partie de notre travail semblent effectivement montrer l’implication des cellules Tregs.
Sur le plan physiopathologique, plusieurs hypothèses peuvent toutefois être émises. Un défaut de réponse effectrice et /ou une augmentation de la réponse régulatrice spontanée dirigée contre A!, potentiellement accentués par l’immunosénescence, pourrait favoriser l’amylose cérébrale et la survenue de la maladie chez certains individus âgés. A l’inverse, l’accumulation d’A! au niveau cérébral et l’inflammation qui s’y développe pourraient
! )(! induire et/ou modifier la réponse adaptative anti-A! chez les patients. Enfin, il est possible que les cellules T CD4+ aient, dans leur ensemble, une action neuroprotectrice et ce, indépendamment de l’existence d’une réponse spécifique contre %!. Cette dernière hypothèse pourrait mettre en jeu des mécanismes de type « auto-immunité protectrice » ou des mécanismes impliquant des cellules T régulatrices. Les études entreprises chez l’Homme ne permettent pas actuellement d’apporter des réponses claires à ces questions. Il n’y a pas non plus eu d’études approfondies sur le sujet dans les modèles murins de la MA.
Dans la seconde partie de nos travaux, nous avons donc cherché à étudier l’impact des réponses T CD4+ sur les différents paramètres physiopathologiques caractéristiques de la MA (pathologie amyloïde, neuroinflammation, modification de la plasticité synaptique, altérations des fonctions cognitives, etc) dans un modèle murin de la maladie. Nous avons obtenus certains résultats et des expériences complémentaires sont actuellement en cours pour confirmer ces données et approfondir l’étude des mécanismes impliqués dans les effets observés. Ces travaux feront prochainement l’objet d’un article.
Le modèle de MA que nous avons utilisé est une souris double transgénique : la souris APPPS1 (mutations APP swe / PS1 L166P sous le promoteur Thy1) développée par l’équipe de Mathias Jucker (Radde et al., 2006). Du fait d’une mutation très agressive sur le transgène
PS1, les premiers dépôts amyloïdes dans le cortex sont visibles dès l’âge de 6 semaines. La
pathologie amyloïde atteint l’hippocampe à l’âge de 2-3 mois dans le gyrus denté et de 4-5 mois dans le CA1. On observe très précocement des signes de neuroinflammation (astrogliose et microgliose autour des plaques), ainsi qu’une hyperphosphorylation de Tau mais pas de DNF. Le ratio A!42/A!40 est élevé, ce qui se traduit par un faible nombre de lésions d’angiopathie amyloïde. Il ne semble pas y avoir d’accumulation intracellulaire d’A! dans les neurones (Radde et al., 2006). A l’âge de 8 mois, la perte neuronale est infime au niveau cortical mais quantifiable au niveau de l’hippocampe (gyrus denté) (Rupp et al., 2011). Au même âge, on détecte une altération de la plasticité synaptique (LTP in vivo) (Gengler et al., 2010) ainsi qu’une diminution de la neurogénèse hippocampique (Ermini et al., 2008). Des déficits cognitifs (tests d’apprentissage) sont également mesurables à 8 mois (Radde et al., 2006).
Nous avons choisi d’étudier ce modèle car il présente l’avantage de développer une pathologie amyloïde précoce et robuste, de pouvoir être analysé sur le plan électro-physiologique et d’offrir un « read-out » clinique relativement aisé à l’aide de divers tests comportementaux.
! ))! Sur la base des résultats obtenus dans la première partie de notre travail, qui suggéraient l’existence de réponses Tregs spontanées dirigées contre A!, et nous appuyant sur les données de la littérature, impliquant ces cellules dans d’autres maladies neurodégénératives, nous avons décidé de nous focaliser sur l’étude du rôle de cette population cellulaire dans la physiopathologie de la MA. L’approche expérimentale choisie à consister à inactiver temporairement mais précocement les réponses T régulatrices dans les souris APPPS1, à l’aide de l’Ac monoclonal anti-CD25 décrit précédemment (clone PC61). Ce traitement a un effet inhibiteur sur l’ensemble des populations Tregs, ce qui peut avoir des conséquences non seulement sur les mécanismes de tolérance vis-à-vis d’A! mais aussi sur l’ensemble des fonctions des cellules Tregs, y compris celles potentiellement impliquées dans la régulation de l’homéostasie cérébrale. Nous avons ainsi analysé l’impact de l’inactivation temporaire mais précoce des réponses Tregs sur la pathologie amyloïde, la réponse adaptative spontanée à A!, la neuroinflammation, la plasticité synaptique (électrophysiologie de l’hippocampe) et les fonctions cognitives (tests comportementaux).
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