Hypothèses physiopathologiques : .1 Hypothèse amyloïde

semblent ensuite se propager vers des régions nécessitant un niveau énergétique important et qui reçoivent des projections de neurones à partir de régions déjà touchées.

Il a été montré que les agrégats de Tau et d’A!, une fois formés, pouvaient se propager de régions en régions cérébrales par un mécanisme proche de celui des prions (Meyer-Luehmann et al., 2006),(Clavaguera et al., 2009). Si les pathologies A! et Tau ne se localisent pas tout à fait dans les mêmes zones du cerveau, il semble y avoir des interactions entre les deux voies. Les DNFs apparaissent initialement dans le subiculum et le cortex entorhinal (couches II, III et IV) et sont accompagnées de perte synaptique et neuronale. Les neurones de la couche II et III reçoivent des connexions du néocortex et se projettent ensuite vers les aires CA1 et CA3 de l’hippocampe. En conséquence, la perte des neurones du cortex entorhinal laisse l’hippocampe sans « input » du néocortex et peut modifier sa fonctionnalité. Les dépôts d’A! sont précoces dans différentes régions du néocortex, notamment au niveau des nœuds des cortex postérieur médian et préfrontal. L’« encodage » de la mémoire dépend d’un équilibre dynamique entre l’activation de l’hippocampe et la désactivation du cortex postérieur médian. Les atteintes à la fois de l’hippocampe par les DNFs et des noeuds du cortex postérieur médian par la pathologie amyloïde, pourraient être responsables de la perte de cet équilibre dynamique et des défauts d’encodage observés chez les patients (Kapogiannis and Mattson, 2011).

II.3 Hypothèses physiopathologiques :

II.3.1 Hypothèse amyloïde

Les mécanismes physiopathologiques de la MA sont encore mal connus mais les études génétiques, biochimiques et neurobiologiques semblent indiquer que l’agrégation d’A! joue un rôle central dans la pathologie, initiant la pathogénèse et altérant directement le fonctionnement cérébral (Hardy and Higgins, 1992), (Hardy and Selkoe, 2002).

Selon l’« hypothèse amyloïde », la production et l’agrégation des peptides A!40-42 seraient à l’origine d’une cascade d’évènements aboutissant à la formation des autres lésions, dont la pathologie Tau, à la dégénérescence neuronale et aux signes cliniques (cf figure 7).

! $*! ! !

Cette hypothèse est née de la découverte des mutations génétiques dans les formes familiales de la MA. Ces mutations surviennent essentiellement dans ou autour des sites de clivage des alpha-, beta- et gamma-secrétases. D’autres mutations, au sein de la séquence A!42, rendraient le peptide encore plus agrégable. Le syndrome démentiel observé chez les patients atteints du syndrome de Down, chez lesquels le gène de l’APP est présent en triple dose du fait de la trisomie 21, va aussi dans le sens d’un rôle princeps de la génération d’A! dans le processus physiopathologique. Enfin, les résultats encourageants obtenus par la vaccination par A! dans les modèles murins ont aussi été des arguments en faveur de cette hypothèse.

Plusieurs données supportent l’idée que la pathologie Tau serait, si ce n’est induite, du moins accentuée par la pathologie amyloïde. Dans les modèles murins surexprimant l’APP humaine mutée, on observe une hyperphosphorylation de Tau (Götz et al., 2004). Dans les modèles animaux transgéniques où il y a une coexpression d’A! et de Tau, la formation des oligomères d’A! précède et accentue la pathologie Tau (Götz et al., 2001), (King et al., 2006).

Figure 7 : Physiopathologie de la MA. Hypothèse basée sur la cascade amyloïde

! %+! La progéniture issue du croisement de souris APP transgéniques avec des souris Tau transgéniques montre une exacerbation des DNFs mais pas de la pathologie amyloïde (Lewis et al., 2001). De même, l’injection intracraniale de peptides A! dans des souris Tau transgéniques aggrave les DNFs (Götz et al., 2001). Les oligomères d’A! pourraient favoriser le détachement de Tau des microtubules (King et al., 2006). De manière intéressante, une équipe a montré que d’autres protéines amylogènes, comme le peptide Bri qui s’agrège dans des formes de démences familiales danoises, est aussi capable d’induire des DNFs, suggérant que la formation de ces dernières pourrait résulter d’un mécanisme général dû à l’amylogénése plutôt que d’un mécanisme spécifique de l’A! (Coomaraswamy et al., 2010).

Ce qui semble aussi de plus en plus évident est qu’il existe une action toxique « synergique » d’A! et de Tau. Ainsi, dans les modèles murins triples transgéniques, A! et Tau ont tous les deux une action toxique sur la chaîne respiratoire mitochondriale, mais à différents niveaux : A! bloque le complexe IV tandis que Tau entraîne un dysfonctionnement du complexe I (Rhein et al., 2009). Tau pourrait aussi médier la toxicité d’A!. En effet, les souris Tau -/- semblent moins susceptibles à la neurotoxicité induite par A! (Roberson et al., 2007). Ce mécanisme pourrait être expliqué par le fait que Tau, en altérant le transport axonal et en diminuant la localisation de la protéine kinase Fyn au niveau des dendrites, favoriserait la toxicité post-synaptique d’A! (Ittner et al., 2010), (Roberson et al., 2011).

II.3.2 Autres hypothèses

Si l’hypothèse amyloïde a toute sa valeur dans les formes monogéniques de la MA, elle doit ête considérée plus prudemment en ce qui concerne les formes sporadiques.

La physiopathologie des formes de MA sporadiques semble en effet plus complexe : un dérèglement dans la production des formes solubles d’A! et/ou un défaut dans leur élimination est assurément la cause de la pathologie amyloïde qui survient précocement. A! sous forme fibrillaire et/ou oligomérique, ainsi que d’autres éléments issus du métabolisme de l’APP ont des propriétés neurotoxiques et délétères pour la plasticité synaptique (Shankar et al., 2008). Mais d’autres évènements pourraient survenir parallèlement et de manière indépendante, et concourir à la pathologie Tau. La pathologie Tau serait ensuite responsable de mort neuronale et d’altérations cognitives, directement corrélées à la symptomatologie observée. Chronologiquement, si la présence d’oligomères et de plaques séniles semble

! %"! survenir assez tôt au cours de la pathologie, il faut aussi souligner que des altérations au niveau des axones ont été vues encore plus précocement. Des « renflements » (swelling) dans lesquels sont présentes des molécules associées aux microtubules, des organelles et des vésicules, seraient responsables d’une altération précoce du transport axonal ; ils pourraient peut-être même stimuler le catabolisme de l’APP selon la voie amylogène (Stokin et al., 2005). Ces altérations précoces au niveau axonal pourraient aussi activer des kinases de stress et initier une cascade biochimique aboutissant au déclenchement de la pathologie Tau (Falzone et al., 2009). Braak a même montré que les lésions neurofibrillaires pouvaient précéder de plus de 10 ans la pathologie amyloïde (Duyckaerts and Hauw, 1997).

Selon cette idée, une nouvelle hypothèse a émergé, selon laquelle la présence d’une altération pathologique initiale, encore non identifiée, serait responsable à la fois du déclenchement de la pathologie amyloïde et de la pathologie Tau (Small and Duff, 2008). Certaines études suggèrent qu’une atteinte vasculaire pourrait être un élément déclencheur de ces deux pathologies (Petrovitch et al., 2000), (De la Torre, 2000), (De la Torre, 2004). D’autres intègrent même le facteur de risque principal de la MA dans leur théorie : l’âge. Ainsi suite à une microlésion -possiblement de nature vasculaire- l’organisme touché par le vieillissement répondrait de manière inappropriée par une neuroinflammation exacerbée. Cette dernière serait capable d’induire d’un côté une hyperproduction d’A! (Griffin et al., 1998) et de l’autre une altération globale du fonctionnement cérébral avec formation de DNFs, dysfonctionnement synaptique et pertes neuronales (Herrup, 2010).

Quoi qu’il en soit, en l’état actuel de nos connaissances, les deux éléments pathogéniques majeurs identifiés dans la MA restent A! et Tau, et cibler l’un de ces deux éléments voire les deux simultanément paraît être la meilleure approche thérapeutique.

! %#!