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 5-fluorocytosine (5-FC) :

Dans les années 1960, l’utilisation du 5-FC (figure 37) a marqué un développement important dans le traitement de la chromoblastomycose. Dans les années 1980, il s’agissait de la seule molécule de choix et son utilisation, à la fois, en monothérapie et en association, a présenté des résultats variables.

La dose recommandée était de 100 à 150 mg/kg/jour pendant 6 mois à un an.

La solution de la 5-FC à 10 % devait être appliquée deux fois par jour et devait être recouverte d’un bandage. Les doses excédant 10 g/jour permettaient une amélioration clinique notable et dans certains cas, une guérison totale (mais pas définitive) en quelques mois.

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Il a été démontré plus tard, chez les patients présentant des lésions très évoluées, que l’effet du médicament n’était pas conservé après quelques mois, malgré les augmentations de dosage

[20]

. De plus, Fonsecaeae pedrosoi est capable de développer une résistance in vitro au 5FC. La 5-FC a été combiné à d’autres molécules comme l’iodure de potassium ou l’amphotéricine B, ce qui a permis de diminuer cette résistance.

Les meilleurs résultats ont été décrits en Guyane par Pradinaud chez des patients recevant de l’itraconazole en plus du 5-FC [163]. La 5-FC est facilement administrée per os et entraîne une

nette amélioration clinique (dans 40 à 70 % des cas, à raison de 100 mg/kg/jour pendant 6 mois à 5 ans).

Des réactions secondaires (du type photosensibilité) ainsi que des phénomènes de résistance sont de plus en plus fréquemment cités justifiant l’association avec un autre antifongique. Bon nombre de cas apparemment guéris par l’association 5-FC-thiabendazole présentent des rechutes par la suite.

 Thiabendazole :

Le thiabendazole (figure 38) a été testé avec une certaine efficacité (25 à 50 % d’améliorations cliniques après 6 à 22 mois de traitement), avec une posologie de 25 mg/kg. Mais sa toxicité hépatique en prise prolongée limite son emploi dans cette pathologie fongique [205] sans parler des rechutes fréquentes.

Figure 38 : formule du Thiabendazole

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 Amphotéricine B

L’amphotéricine B (figure 39) utilisée seule semble inefficace et responsable de nombreux effets secondaires.

L’amphotéricine B par voie intraveineuse a été bénéfique dans certains cas isolés. Elle entraîne fréquemment des néphrotoxicités. La dose initiale est de 0,1 à 0,25 mg/kg/jour. Si la toxicité se développe, la prise ne se fera pas tous les jours ou la dose sera diminuée.

Une action synergique apparaît lors de la combinaison de l’amphotéricine B au

5-fluorouracile. Il est courant d’injecter 50 mg d’amphotéricine B par voie intraveineuse certains jours, et de prendre 70 à 100 mg/kg/jour de 5fluorouracile par Voie orale.

 Kétoconazole

Le kétoconazole (figure40), utilisé à la dose de 200 à 400 mg/jour en deux prises jusqu’à 24 mois d’affilée, n’a jamais donné de résultats supérieurs à ceux de la 5-FC [205]. De plus son hépatotoxicité et ses nombreux effets secondaires limitent son usage [155].

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 Itraconazole

L’itraconazole (figure 41) est un agent antifongique triazolé qui ralentit la croissance des cellules fongiques en inhibant le cytochrome P450 dépendant de la synthèse de l’ergostérol, un composant essentiel de la membrane cellulaire fongique. Il est très bien résorbé après administration orale grâce à sa grande lipophilie. Il se concentre de manière majoritaire dans la peau (rapport tissu/plasma de 3 à 10,5) et les taux thérapeutiques persistent 2 à 4 semaines après l’arrêt du traitement [65].

Figure 40 : figure du kétoconazole

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A Madagascar, après 8 mois de traitement à la dose de 200 mg/jour, la négativation mycologique a été obtenue dans 70 % des cas pour Cladiosporium carrionii et dans 33 % des cas pour Fonsecaea pedrosoi. Des phénomènes de résistance ont été signalés [160].

Une étude de Queiroz-Telles et al a montré en 2009 que chez trente patients brésiliens traités avec de l’itraconazole à une dose de 200 à 400 mg/jour, huit patients avec des formes moyennement avancées de la maladie, avaient été guéris au niveau clinique et au niveau de l’examen mycologique au bout de 10,9 mois. Une réponse similaire a été observée au bout de 12,9 mois de traitement en continu, chez 11 des 12 patients présentant des formes modérées, soit 91 %. Parmi les neuf patients présentant des lésions sévères, quatre d’entre eux, soit 44 %, ont eu une réponse clinique et mycologique après 30 mois de traitement et le reste des patients montraient des résultats significatifs en termes d’amélioration.

Une étude a été menée au Sri Lanka [169] (figure 42), pour évaluer l’efficacité de l’itraconazole par voie orale à 400 mg par jour pendant 7 jours sur un mois, associé à la cryothérapie avec l’azote liquide. La cryothérapie était réalisée toutes les deux semaines (pour éviter les douleurs et les œdèmes) et l’action de congélation était maintenue jusqu’à ce qu’une marge blanche se forme autour du site, après 30 secondes à 2 minutes. Le traitement était douloureux cependant l’anesthésie locale n’était pas réalisée mais des antalgiques étaient ingérés 30 minutes avant l’intervention. L’efficacité du traitement a été interprétée selon la réponse clinique et la réponse mycologique, chez trois patients. Chez le premier patient, la guérison a été obtenue au bout de 12 mois de traitement et 9 mois d’itraconazole pulse, chez le deuxième au bout de 11 mois et 10 mois d’itraconazole pulse et chez le troisième au bout 12 mois et de 20 pulses d’itraconazole.

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L’itraconazole est recommandé à une dose de 200 à 400 mg/jour, selon la sévérité de la lésion. Il est utilisé à la même dose que le kétoconazole, est beaucoup mieux toléré et peut être avantageusement associé à la 5-FC [17]. Son utilisation n’est pas encore recommandée de manière systématique dans cette mycose [197].

 Fluconazole

Le fluconazole (figure 43) oral a été testé avec un certain succès seul ou en association avec de l’iodure de potassium (expérience indienne), sans recul suffisant pour lors [65].

Figure 42: (a) patient fermier de 52 ans avec des lésions sur la cheville droite

(b) patient après neuf mois de traitement par itraconazole [169].

 Posaconazole

Le posaconazole (figure 44) a une bonne activité antifongique sur un large spectre de champignons, incluant les champignons noirs, et peut être utilisé chez les patients présentant des mycoses systémiques sévères.

Figure43

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) a une bonne activité antifongique sur un large spectre de champignons, incluant les champignons noirs, et peut être utilisé chez les patients présentant

systémiques sévères.

Figure43 : formule du fluconazole

Figure 44: formule du posaconazole

) a une bonne activité antifongique sur un large spectre de champignons, incluant les champignons noirs, et peut être utilisé chez les patients présentant

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Une étude (figure 45) a été menée sur un modèle de souris infectées par Fonsecaea pedrosoi

[25]

. Elles ont reçues pendant 4 semaines des doses de posaconazole à 10 ou 20 mg/kg/jour, avec une dose de voriconazole à 10 ou 20 mg/kg/jour, ou avec une dose d’itraconazole à 25 ou 50 mg/kg/jour, ou avec une dose de terbinafine à 150 ou 250 mg/kg/jour. Les interprétations de la guérison ont été évaluées par rapport à la taille des lésions, aux études histopathologiques et par des cultures de tissus excisés.

Le posaconazole a ici été plus efficace que les autres traitements en réduisant la taille des lésions et le pourcentage de culture positive du tissu infecté.

Figure 45 : diagramme représentant les différentes de taille des lésions sur les souris atteintes par Fonsecaea pedrosoi, traitées par itraconazole, posaconazole ou voriconazole à différents dosages

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L’itraconazole reste le traitement le plus communément employé pour traiter la chromoblatomycose. La terbinafine est la meilleure option pour le traitement de cette maladie grâce à sa bonne efficacité et sa bonne tolérance. Le voriconazole est, quant à lui, efficace mais peu étudié.

 Terbinafine

La terbinafine (figure 46) est une allylamine fongicide active sur de nombreux dermatophytes, les champignons dimorphiques et les levures. Son mode d’action consiste à bloquer la

squalène époxidase, ce complexe membranaire de la cellule fongique. Elle présente ainsi une action fongistatique, par arrêt de la croissance cellulaire due à une déficience en ergostérol mais aussi une action fongicide, par rupture des membranes fongiques due à l’accumulation de squalène intracellulaire [65].

La terbinafine a fait la preuve d’une certaine efficacité dans les expériences japonaises à 250 mg/jour [197] et surtout malgaches à 500 mg/jour, voire 1 g/jour [67], y compris dans des cas chroniques résistants aux autres antifongiques et en incluant des critères mycologiques et histologiques de guérison [68].

Elle peut être associée éventuellement à la cautérisation (comme à Madagascar) ou à la thermothérapie (comme au Japon), voire combinée à l’itraconazole en cas d’échec [83].

Figure 46 : formule de la terbinafine

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La terbinafine est la molécule présentant les meilleurs résultats tant en terme d’efficacité que d’innocuité, compte-tenu de son activité fongicide et du fait qu’elle n’implique pas le cytochrome P450, permettant ainsi un minimum d’interactions médicamenteuses. Elle présente quelques effets secondaires comme des problèmes digestifs mineurs et des réactions cutanées limitées en début de traitement. Elle peut être considérée comme le traitement de référence, et son coût est cinq fois moins élevé que l’association 5-FC itraconazole.

III.8.3.Indications thérapeutiques: [52, 68, 133, 151, 211,

76, 188, 219, 197, 205,196]

Le traitement de la chromomycose reste délicat, non seulement à cause de l’efficacité à long terme limité des antifongiques classiques (à l’exception notable de la terbinafine), mais aussi en raison de l’impossibilité de la plupart des malades de prendre en charge le traitement. On peut donc proposer, en fonction des moyens locaux, de la disponibilité d’antifongique et de l’étendue et de l’ancienneté des lésions :

_ Pour les lésions récentes (moins de 1 ans d’évolution) et uniques, une exérèse chirurgicale complète, ou une thermothérapie (voir une cryothérapie), associées à un traitement médicale avec la terbinafine (à simple ou double dose)

_ Pour les lésions étendues et multiples, le traitement médical sera proposé d’emblée : avec :

 Terbinafine à double ou quadruple dose) seule ou, si besoin est, après une stérilisation antibiotique d’éventuelles surinfections bactériennes [68]. L’association à la thermothérapie a été recommandée par les auteurs japonais [197].

 Itraconazole associé, si possible, à la 5-FC [17], en surveillant les réactions secondaires et critères de guérison mycologique, voir à la terbinafine chez les patients présentant un échec à la monothérapie [83].

 Fluconazole en cas de disponibilité de la molécule [197].

Le traitement est poursuivi jusqu’à cicatrisation des lésions, accompagnée d’une réépithélialisation avec une zone décolorée et négativation des examens mycologiques.

L’anatomopathologie peut cependant continuer à montrer, même après guérison clinique, une architecture tissulaire anormale avec réaction granulomateuse persistante, mais doit être considérée comme favorable à partir du moment où ne s’observent plus de cellules sclérotiques in situ [68]. Enfin il faut accepter la persistance de la fibrose dermique, même de

68

spectaculaires régressions sous terbinafine ont pu être observées à Madagascar [68]. En zone d’endémie, les méthodes chirurgicales évoquées plus haute peuvent donner des résultats significatifs tout en permettant la réinsertion rapide de patient [65]

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III.8.4.Schémas thérapeutiques de la chromomycose :

Le schéma thérapeutique Espèce

(n = nombre de cas)

Réponse thérapeutique Références

Itraconazole 200–400 mg une fois par jour

F. pedrosoi (n = 46) F. pedrosoi (n = 30)

31% guéri et 57% amélioré La guérison clinique et mycologique de: 90% pour la maladie légère / modérée, de 44% avec une maladie grave

Bonifaz et al [143] Queiroz-Telles et al [165]

La thérapie d'impulsion itraconazole

400 mg une fois par jour pour 1 semaine par mois

Terbinafine 500 mg une fois par jour F. pedrosoi (n = 6) F. pedrosoi (n = 37) C. carrionii (n =9) F. pedrosoi (n =3) P. verrucosa (n =1) F. pedrosoi (n =2) C. carrionii (n =2)

Guérison après 12 mois

(n =4),> 50% d'amélioration (n = 2)

amélioration clinique Marquée au bout de 2-4 mois; 83% de guérison mycologique après 12 mois La guérison clinique et mycologique après 7 mois.

La guérison clinique après 4-8 mois (de dose cumulée de 37,5 à 60 g)

Ungpakorn & Reangchainam [207] Esterre et al [67] Bonifaz et al [21] Xibao et al [215] Itraconazole (200-400 mg une fois par jour)

et terbinafine (250-1000 mg une fois par jour) Thérapie de combinaison

Posaconazole 800 mg une fois par jour

F. pedrosoi (n = 4)

F. pedrosoi (n = 6)

La guérison clinique et

mycologique dans 3 cas après 6 mois

La guérison des 4 cas après 269 jours

Gupta et al [83]

Negroni et al [143]

La cryothérapie F. pedrosoi (n = 4)

F. pedrosoi (n = 22)

Guérison après 3 sessions de cryothérapie

La guérison clinique et mycologique de 41%, et guérison clinique dans 36% (moyenne de 7 séances, gamme 1-22)

Bonifaz et al [19] Castro et al [30]

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La cryothérapie à l’azote liquide et l’ablation chirurgicale préconisée pour nos deux patients partent du fait que les lésions sont limitées (surtout pour le deuxième cas) et qu’un traitement médical serait coûteux et comporterait des risques toxiques (surtout pour le premier cas). Avec trois mois de recul nous n’avons noté aucune rechute.

Figure47: Lésion chromomycosique chez notre premier patient avant de traitement (photo de service de Parasitologie-Mycologie HMIMv)

Figure48 : Le même patient (premier) après le traitement (photo de service de Parasitologie-Mycologie HMI-Mv)

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III.9.Prophylaxie :

Figure 49: Lésion chromomycosique chez notre deuxième patient avant de traitement (photo de service de Parasitologie- Mycologie HMI-Mv)

Figure 50: Le même patient (deuxième) après le traitement (photo de service de Parasitologie-Mycologie HMI-Mv)

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III.9. Prophylaxie

Elle reste totalement illusoire, étant donné la persistance d’un réservoir végétal inaccessible auquel sont quotidiennement confrontés les malades.

Les personnes exposées : agriculteurs, forestier, bûcherons, …. Doivent porter des chaussures protectrices et des vêtements résistants. L’amélioration des capacités diagnostiques, associée à l’éducation sanitaire, peut amener les patients à consulter précocement, dès l’apparition des lésions. On ne doit jamais oublier que celles-ci sont d’autant plus facilement traitables qu’elles sont récentes et non disséminées [65].

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IV. Conclusion :

A l’occasion de ces deux cas marocains de chromomycose, il nous a semblé opportun de rappeler que :

_ Cette pathologie est probablement fréquente au Maroc (absence de statistiques officielles la concernant).

_ C’est une affection qui survient dans un contexte particulier : profession à risque, sujets fragilisés, ….

_ Les lésions engendrées ne sont pas caractéristiques obligeant de recourir aux laboratoires de Parasitologie-Mycologie et /ou d’anatomie pathologique.

_ l’évolution est lente, progressive et comportant des risques d’extension, de généralisation voire de transformation maligne.

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Résumé

Titre : Chromomycose et son diagnostic biologique à propos de deux cas observés à l’Hôpital

Militaire d’Instruction Mohammed V de Rabat.

Auteur : Soumia BAHOU

Directeur de thèse : Pr. B. LMIMOUNI

Mots clés : chromomycose _ cellule fumagoïde _ diagnostic biologique

La chromoblastomycose est une mycose dermoépidermique, sévissant essentiellement dans les régions tropicales et subtropicales, due à des champignons noirs (dématiés) appartenant principalement aux genres Fonsecaea, Cladophialophora, Phialophora et Exophiala.

Suite à un traumatisme transcutané, les lésions, uniques ou multiples, siègent surtout au niveau des membres, notamment aux pieds et aux jambes.

D’évolution lente, les lésions débutent par une papule indolore, qui se transforme progressivement en nodule puis prend un aspect verruqueux avec hyperkératose. L’envahissement dans les tissus profonds ou les viscères est rare.

Le diagnostic est établi par la culture et la mise en évidence au microscope optique des cellules fumagoïdes pathognomiques de l’infection. La biologie moléculaire, la sérologie et le diagnostique différentiel sont également utilisés.

Le succès du traitement dépend de l’agent responsable, du stade de la maladie et du traitement entrepris. Parmi ces traitements, il existe des méthodes chimiques avec les traitements médicamenteux; et des méthodes physiques.

Nos deux cas étudiés et les cas décrits dans la littérature montrent l’importance du diagnostic Précoce de la chromomycose car son traitement reste délicat, non seulement à cause de l’efficacité limitée à long terme des antifongiques classiques (à l’exception, notable, de la terbinafine), mais aussi en raison de l’impossibilité pour la plupart des malades de prendre en charge le traitement.

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Summary

Title: chromomycosis and biological diagnosis of two cases observed in the Hospital Military

of Instruction Mohammed V in Rabat.

Author: Soumia BAHOU

Advisor: Prof. B. LMIMOUNI.

Keywords: chromomycosis _ fumagoïde cell _ biological diagnosis

Chromoblastomycosis is a dermoepidermal mycosis, raging mainly in tropical and subtropical regions, due to black fungus (dematiaceous) mainly belonging to the genera Fonsecaea,

Cladophialophora (Cladosporium), Phialophora and Exophiala.

Following a transcutaneous trauma, lesions, single or multiple, especially sitting in the limbs, especially the feet and legs.

On slow evolution, lesions begin as a painless papule, which gradually turns into nodule then takes a warty appearance with hyperkeratosis. The invasion into the deeper tissues or viscera is rare.

The diagnosis is established by culture and the discovery of the optical microscope pathognomic fumagoid cells from infection. Molecular biology, serology and the differential diagnosis are also used.

The success of treatment depends on the regulator, the stage of the disease and the treatment undertaken. Among these treatments, there are chemical methods with drug therapy; and physical methods.

Our two cases studied and the cases described in the literature show the importance of Early Diagnosis of chromomycosis because its treatment remains difficult, not only because of the limited long-term effectiveness of conventional antifungals (with the notable exception terbinafine), but also because of the impossibility for most patients to support treatment.

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