f.ii Développement d’un vaccin?

Le développement d’un vaccin serait le meilleur moyen d’éradiquer de manière définitive le HCV. Cependant, plusieurs difficultés sont à surmonter pour atteindre cet objectif. Parmi elles figurent la grande variabilité génétique du virus (7 génotypes qui diffèrent de plus de 30%), le taux d’apparition de mutations élevé lors de la réplication virale, les différents mécanismes d’échappement du virus à la réponse immunitaire adaptative ou innée et enfin l’absence de modèle de petit animal immunocompétent (Smith et al., 2014).

Des vaccins thérapeutiques et prophylactiques présentent un intérêt pour prévenir ou traiter les infections par le HCV. Il existe deux approches pour développer un vaccin prophylactique contre le HCV : la première consiste à utiliser les glycoprotéines d’enveloppes E1E2 pour induire la production d’anticorps neutralisants ; la deuxième consiste à utiliser des protéines virales non structurales conservées pour activer une réponse des cellules T. Plusieurs études suggèrent que la production d’anticorps neutralisants corrèle avec l’élimination du virus. Une des limitations au développement d’un vaccin thérapeutique est le dysfonctionnement des cellules T spécifiques du HCV. La réactivation de ces cellules est nécessaire pour permettre leur recrutement vers le foie où elles peuvent exercer leur activité antivirale en sécrétant des cytokines ou en détruisant les cellules infectées (Law et al., 2013).

Malgré de nombreuses tentatives, seuls quelques vaccins pour la majeure partie thérapeutiques sont actuellement en phase clinique d’évaluation : ChronVac-C (plasmide exprimant NS3/4A), TG4040 (vecteur viral exprimant NS3 à NS5B) et GI-5005 (protéine de fusion entre Core et NS3). Ils pourraient être acceptés pour le traitement des infections chroniques en association avec d’autres thérapies (Habersetzer et al., 2011 ; Roohvand & Kossari, 2012 ; Zingaretti et al., 2014).

L’objectif des vaccins prophylactiques développés est d’induire une réponse immunitaire humorale permettant de prévenir l’établissement de la chronicité. Ces vaccins sont principalement basés sur l’utilisation des glycoprotéines d’enveloppe (E1 et E2) du virus comme antigène. E1 et E2 constituent la principale cible de la réponse immunitaire humorale au cours de l’infection par le HCV, induisant la production d’une gamme d’anticorps neutralisants (Ball et al., 2014 ; Sautto et al., 2013). Jusqu’à présent, seuls deux vaccins ont fait l’objet d’essais en phase clinique. Le premier développé par Chiron (aujourd’hui

Novartis) est composé par des protéines E1 et E2 recombinantes de génotype 1a. Ce vaccin est capable d’induire la production d’anticorps neutralisants à large spectre et une forte réponse cellulaire T CD4+ anti HCV. Malgré ces résultats la capacité de ce vaccin à protéger efficacement contre une infection persistante n’est pas claire (Houghton, 2011 ; Walker & Grakoui, 2015). Le second vaccin développé par Okairos correspond à un vecteur viral recombinant codant les protéines non structurales NS3 à NS5B de génotype 1b. Ce vaccin n’induit pas la production d’anticorps neutralisants mais l’activation des lymphocytes T CD4+ et CD8+. Cependant, la réponse immunitaire adaptative induite s’est révélée faible avec un faible niveau d’expression des lymphocytes T CD8+ et l’inhibition des lymphocytes T CD4+ par le HCV (Folgori et al., 2006 ; Walker & Grakoui, 2015). Par ailleurs, la combinaison de ce vaccin et des glycoprotéines d’enveloppe a été récemment testée et a donné des résultats encourageants. En effet, ce protocole a conduit à l’activation d’une réponse humorale et cellulaire qui se sont révélées être toutes deux nécessaires pour l’élimination du virus dans des cas d’infection chronique (Chmielewska et al., 2014 ; Raghuraman et al., 2012).

Le développement d’un vaccin prophylactique permettant de prévenir la réinfection des patients traités par les DAAs semble être l’objectif le plus utile et accessible. Cependant une des difficultés à surmonter est la restauration de l’immunité chez les patients ayant résolu l’infection après traitement (Walker & Grakoui, 2015).

Un tableau représentant les essais cliniques actuels pour le développement d’un vaccin prophylactique contre le HCV est présenté ci-dessous (tableau 2). Les vaccins sont classés en deux catégories selon la protéine utilisée et le type de la réponse immunitaire activée.

Tableau 2. Essais cliniques pour le développement d’un vaccin contre le HCV. Les vaccins sont classés en humorale (cellule B) s’ils contiennent les protéines E1, E2 et E1E2 ou L’ADN codant pour ces protéines et en cellulaire (cellule T) s’ils ne contiennent pas ni la protéine E1 ni E2 (Adapté de Dunlop et al., 2015).

II. Le Virus de l’Hépatite C

II.1. Classification et Distribution géographique

Le Virus de l'Hépatite C (HCV) appartient au genre Hepacivirus de la famille des

Flaviviridae qui comprend également les genres des Flavivirus, Pestivirus et Pegivirus (figure

6) (Romero-Brey & Bartenschlager, 2014). Le virus est classé en sept génotypes (numérotés de 1 à 7) dont les séquences nucléotidiques diffèrent de 31 à 33% (Simmonds et al., 1993, 2004, 2013). De même, chaque génotype est divisé en plusieurs sous-types (notés a, b, c.) qui diffèrent les uns des autres de 20% à 25% (Simmonds, 2004). Cette variabilité génétique est dûe à l’absence d’activité correctrice chez le RdRp qui assure la réplication du HCV et à une production virale importante (environ 1012 nouveaux virions par jour) (Pawlotsky, 2003). Ces caractéristiques conduisent à l’accumulation d’erreurs de réplication. Un degré élevé de variabilité génétique du virus est également observé chez chaque individu infecté conduisant à l’apparition de quasi-espèces (Forns et al., 1999).

Les génotypes et sous-types du HCV se répartissent différemment dans le monde (figure 7). Par exemple, le génotype 1 est fortement représenté aux Etats-Unis, en Europe, en Australie et en Asie de l'Est. Le génotype 2 se retrouve surtout en Afrique de l’ouest. Le génotype 3 se trouve en Asie du Sud/Sud-Est, tandis que le génotype 4 est très répandu au Moyen-Orient, en Egypte et en Afrique centrale. Le génotype 5 est répandu en Afrique du Sud et le génotype 6 prédomine en Asie du Sud-Est (Simmonds et al., 2004). Récemment, le génotype 7 a été isolé au Canada chez un immigrant en provenance d’Afrique centrale (Murphy et al., 2007).