38 I.7.1 L'amplitude des courants de référence

A funcionalidade cinamoíla e benzoíla também está presente numa variedade de metabolitos secundários de origem biossintética fenilpropanóide que mostra uma versatilidade farmacológica. Cinamatos hidroxilados naturais são agentes antitumorais extremamente potentes (BALTAS & BEDOS-BELVAL, 2011). Plantas com teor de compostos cinamoílos como Cinnamomum verum J.S. Presl., Cinnamomum cassia

Blume, cujas concentrações de cinamaldeído no óleo essencial está entre 65 a 80% e é maior do que 85%, respectivamente. Tanto o óleo essencial quanto o cinamaldeído isolado já tiveram suas atividades antimicrobianas relatadas na literatura sobre cepas de bactérias Gram-positivas como Staphylococcus aureus e bactérias Gram-negativas (Enterobacter aerogenes, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus e Samonella typhymurium) com CIM de 75 g/mL a 600 g/mL, sobre cepas de leveduras (quatro espécies de Candida: C. albicans, C.

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tropicalis, C. glabrata, e C. krusei) com CIM de 100 g/mL a 450 g/mL, sobre cepas de bolores filamentosos (quatro espécies de Aspergillus spp. e um de Fusarium sp.)

com CIM de 75 g/mL a 600 g/mL e dermatófitos (Microsporum gypseum, Trichophyton rubrum e T. mentagraphytes) com CIM de 18,8 g/mL a 37,5 g/mL. (OOI, 2006). A própolis, produto produzido pelas abelhas a partir de exsudatos e secreções das plantas, é outra fonte rica em ácidos e ésteres cinâmicos, como o ácido cafeico, o ácido ferúlico e ácidos e ésteres benzoicos como o ácido benzoico, o ácido 4- hidroxibenzoico, o ácido vanílico com propriedades anti-inflamatórias, imunoestimuladoras e antimicrobianas (VELIKOVA et al., 2000). Já foi comprovada na literatura que o cinamato de metila tem ótima atividade antifúngica contra cepas aflatoxigênicos de Aspergillus flavus (LHP-10) (PRAKASH et al. 2012). Todos esses ácidos e seus derivados ésteres tiveram atividade antimicrobiana comprovada contra bactérias e fungos patogênicos.

As amidas fenilpropânicas são produzidas por algumas plantas e tem a função de combater seus inimigos naturais como é o caso da batata (Solanum tuberosum) ao se defender do fungo Phytophthora infestans que causa uma doença destrutiva na plantação (SCHMIDT, SCHEEL & STRACK, 1998). Mais do que isso, descobriu-se que amidas cinâmicas das frutas de Tribulus terrestres possuem atividade inibitória a uma protease semelhante a papaína, podendo tratar síndrome aguda grave respiratório provocada pelo coronavírus, um vírus de RNA que provoca uma doença respiratória altamente contagiosa (SONG et al. 2014). As propriedades antimicrobianas de alguns derivados cinâmicos estão descritos no Quadro 01 (pag 21).

Entre as amidas cinâmicas, a literatura relata que a amida cinâmica mais simples, a cinamida, inibe os fungos A. niger e C. albicans na concentração de 60.8 µM,

enquanto a mesma é menos ativa nas bactérias, com valores de CIM de 252 M para B. subtilis, E. coli e S. aureus. Uma atividade inibitória maior contra fungos do que contra bactérias parece ser regra para maioria das amidas cinamoílas, com exceção da cinamoil dopamina (GUZMAN, 2014b). As amidas cinâmicas que tiveram atividade antimicrobiana comprovada são aquelas com núcleo cinâmico, cafeico, ferúlico, sinápico, p-cumárico e 3,4,5-trimetoxicinâmico. Além disso, amidas cinâmicas hidroxicinâmicas tem ação antimicrobiana maior do que seus respectivos ácidos (GEORGIEV et al. 2012).

Existem poucas publicações sobre as amidas derivadas do núcleo benzoico, porém são relatados galamidas com ação anti-inflamatória em células da mucosa

20 gástrica, (PAL et al. 2012). Outro estudo revelou que alquisirigamidas ativam a indução do gene da Agrobacterium tumefaciens, um microrganismo usado para transgenia em plantas (DYÉ et al. 1997). A ação antimicrobiana é evidenciada em derivados protocatequetico, gentísico vanílico e p-hidroxibenzoico (MERKL et al., 2010).

Além disso, algumas amidas apresentam valores de CIM acima da média como é o caso da N,N-dietilcinamamida e da N,N-dimetilcinamamida e N-butilcinamamida (NARASIMHAN et al. 2004). O modo de ação relativo atividade antibacteriana envolve uma interação inespecífica (estritamente relacionada com o carácter hidrofóbico das moléculas) com os grupos tiol proteínas do microrganismo. Como demonstrado no trabalho de Narasimhan e colaboradores (2004), o núcleo cinâmico é necessário para a atividade antimicrobiana a ser estudada.

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Classse Química Composto Gênero de cepa microbiana Referências

Ácidos

Ácido cinâmico

Aeromonas, Aspergillus, Escherichia, Candida, Edwardiella, Enterococcus

faecalis, Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Morganella, Mycobacterium, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella, roteus, Pseudomonas, Salmonella, Salmonella, Staphylococcus, Streptococcus, Vibrio parahaemolyticus CHANG et al. 2001 BISOGNO et al. 2007 GEORGIEV et al. 2012 WEN et al. 2003 OLASUPO et al. 2003 RASTOGI et al. 2008 ALVES et al. 2013 PRASAD et al. 2014 SCHMIDT et al. 2010 Ácido o-cumárico

Aspergillus e Mycobacterium GUZMAN et al. 2014b

BISOGNO et al. 2007 Aldeídos Cinamaldeído Aspergillus, Bacillus, Burkholderia, Candida, Clostridium, Enterobacter e Enterococcus CHANG et al. 2001 SHAHVERDI et al. 2007 HSU, CHANG, CHANG, 2007

COX et al. 2007

PEI et al. 2009

DOMADIA et al. 2007 KIM, PARK & PARK, 2004

SHARMA et al. 2013 Ésteres Ácido 5-o-cafeoilquinico Agrobacterium, Aspergillus, Bacillus, Candida, Cladosporium, Enterococcus, Escherichia, Micrococcus, Mucor, Penicillium, Pseudomonas, Saccharomyces, Salmonella, Shigella, Staphylococcus, Streptococcus, Vibrio ZHU et al. 2004 DAGLIA et al. 2007 XIA et al. 2011 FIAMEGOS et al. 2011 LOU et al. 2011

Amidas Dopamina cinamoil

Bacillus, Candida, Listeria, Staphylococcus e Streptococcus GEORGIEV et al. 2012 Morfina p-cumaroil Aspergillus, Bacillus, Candida, Escherichia e Staphylococcus KHATKAR et al. 2014

22 2.4.3. A importância de amidas halogenadas no estudo antimicrobiano

A incorporação de átomos halogenados em composto líder resulta em análogos que são mais lipofílicos e são menos solúveis em água. Consequentemente, átomos de halogênio aumentam a capacidade do fármaco em atravessar a membrana lipídica. Todavia, existe uma tendência indesejada das drogas halogenadas se acumularem no tecido adiposo.

No estudo desenvolvido com amidas cafeicas de FU e colaboradores (2010), verificou-se que disposição de halogênios, mais precisamente o flúor, o cloro e o bromo no anel aromático dessas moléculas aumenta a atividade inibitória microbiana, sendo a amida clorada aquela com maior espectro de ação ilustrado na Figura 13 (pag 23). No modelo de trabalho a ser desenvolvido para preparação de amidas neste projeto, foi levado em consideração, além do anel aromático para-halogenado, um outro anel aromático, não apenas com estrutura cafeica, mas com substituintes como grupamento nitro, metilas, metoxilas, hidroxilas, grupos volumosos estéricos (grupos terc-butilas) como também a mudança da disposição dos grupos inseridos no anel. Diante da problemática abordada para o desenvolvimento de agentes antimicrobianos e do conceito de química medicinal, esse trabalho propõe um estudo da atividade antimicrobiana de amidas halogenadas de derivados cinâmicos e benzoicos como também uma investigação in silico.

23 Figura 13. Amidas do ácido cafeico com atividade antimicrobiana no estudo de FU e colaboradores (a), modelo de estruturura química para preparação das amidas cinâmicas de benzoicas halogenadas (b).

2.5. CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE BACTÉRIAS E FUNGOS