Hypogonadisme

L’hypogonadisme est observé dans 15 à 20 % des cas d’ostéoporoses masculines

(Vanderschueren, et coll., 2000). Les causes de l’hypogonadisme chez l’homme sont

diverses et peuvent concerner toutes les tranches d’âge : le syndrome de Klinefelter,

l’hypogonadisme d’origine hypophysaire, l’orchidectomie, l’hématochromatose,

l’hyperprolactinémie, les tumeurs des cellules de Leydig, les traitements par les agonistes

de la GnRh etc.. (Zitzmann et Nieschlag, 2000, Ross et Small, 2002).

a- Androgènes : récepteurs et métabolisme

Les androgènes interagissent avec un récepteur AR (androgen receptor) nucléaire mis en

évidence dans des ostéoblastes in vitro (Colvard, et coll., 1989, Orwoll, et coll., 1991) et

in situ (Abu, et coll., 1997). Des récepteurs aux androgènes sont également exprimés dans

les cellules stromales, les ostéocytes et les chondrocytes. Chez l’adolescent, les récepteurs

sont principalement exprimés par les chondrocytes alors que chez l’adulte, ils sont

principalement exprimés par les précurseurs ostéoblastiques et les ostéoblastes actifs

(Abu, et coll., 1997). Les androgènes ont donc un rôle dans la croissance des os à la

puberté et un rôle dans le maintien de l’équilibre du remodelage osseux à l’âge adulte.

Les androgènes comprennent la testostérone, qui est l’androgène circulant le plus

abondant, mais aussi d’autres hormones stéroïdes comme la dihydrotestostérone (DHT).

Testostérone et DHT peuvent se fixer sur les AR mais la DHT a une affinité plus

importante (environ 10 fois). La testostérone est produite par les cellules de Leydig et est

convertie en DHT par la 5α-réductase de type 2 au niveau des cellules épithéliales de la

prostate. Dans la circulation, les androgènes sont majoritairement liés à des

protéines porteuses que sont l’albumine et la SHBG. Seulement 1 à 3% des stéroïdes

sexuels sont sous forme libre dans la circulation (Khosla, et coll., 1999). La fraction de

testostérone libre et celle liée à l’albumine représentent les deux fractions de testostérone

biodisponible. La SHBG lie la testostérone avec une haute affinité et ne la libère pas dans

les tissus cibles. Une augmentation anormale de SHBG peut donc diminuer sensiblement

le taux de testostérone biodisponible et avoir un rôle dans le contrôle du remodelage

osseux chez l’homme (Legrand, et coll., 2001). Le vieillissement a aussi un rôle sur les

taux de sécrétion des androgènes. Il a été montré une diminution de la libération des

androgènes (testostérone, androstenedione, dehydrœpandiostérone ou DHEA et sa forme

sulfatée DHEAS) au cours du vieillissement. Plus de 20 % des hommes au-delà de 60 ans

présentent des niveaux d’androgènes sériques plus faibles que chez l’homme jeune

(Kaufman et Vermeulen, 2005).

Deux isoformes du AR (AR-A et AR-B) ont été rapportées : l’isoforme AR-A est une

forme tronquée en N-terminal de l’isoforme AR-B. Les deux isoformes ont des fonctions

distinctes sur des cellules ostéoblastiques humaines : AR-B possède un effet mitogène qui

peut être bloqué par AR-A (Liegibel, et coll., 2003). Avant la fixation de ses ligands,

l’AR se situe dans le cytoplasme où il lie HSP-70 et HSP-90 qui le stabilise et le protége

de la dégradation. La fixation de l’androgène entraîne un changement de conformation

qui permet la dissociation des HSP. L’AR forme un homodimère phosphorylé par des

kinases, dont la protéine kinase C. La phosphorylation permet le passage dans le noyau et

le complexe ligand-récepteur va initier la transcription des gènes cibles en se fixant sur

des éléments de réponse spécifiques aux androgènes au niveau des régions promotrices.

Plusieurs coactivateurs et corépresseurs interviennent à ce stade (Suzuki, et coll., 2003).

b- Rôles directs des androgènes

In vitro, la prolifération ostéoblastique est augmentée en présence de testostérone

ou de dihydrotestostérone et inhibée en présence d’un antagoniste compétitif. De façon

contradictoire, la différenciation ostéoblastique peut être augmentée, diminuée ou non

affectée par les androgènes selon les études (Hofbauer et Khosla, 1999).

Les effets des androgènes sur le tissu osseux sont médiés par la modulation de

l’expression de facteurs locaux impliqués dans la régulation du remodelage osseux. La

testostérone et la 5α-dihydrotestostérone stimulent l’expression de TGF-β par les

ostéoblastes (Kasperk, et coll., 1990, Benz, et coll., 1991). Les androgènes stimulent la

production d’ARN messagers de l’IGF-I dans les ostéoblastes (Hofbauer et Khosla,

1999). La 5α-dihydrotestostérone augmente le nombre de récepteurs de l’IGF-II et leur

affinité (Boonen, et coll., 1997, Hofbauer et Khosla, 1999). L’effet de ces deux

androgènes est médié uniquement par le récepteur aux androgènes qui inhibe l’expression

du gène de l’IL-6 (Bellido, et coll., 1995, Hofbauer, et coll., 1999). La 5α

-dihydrotestostérone inhibe également la production de PGE2 dans des cultures

d'ostéoblastes issus d'os crâniens de souris supplémentées en IL-1 et PTH (Pilbeam et

Raisz, 1990). Les androgènes pourraient également inhiber la résorption en agissant

directement sur les ostéoclastes. Cet effet a été mis en évidence in vitro à partir de

cultures de cellules "osteoclast-like" d’origine humaine et aviaire (Pederson, et coll.,

1999).

Les conséquences de l’hypogonadisme sur le tissu osseux dépendent de la période de la

vie où survient la carence androgénique. Avant la puberté, l'hypogonadisme est

responsable, chez l'homme, d’une plus grande taille et d'un retard d'acquisition du capital

osseux avec un déficit cortical marqué (Eastell, et coll., 1998). Le retard pubertaire

semble également associé à une réduction de la densité osseuse et une acquisition plus

tardive du pic de masse osseuse (Finkelstein, et coll., 1992). Chez l'homme adulte, le

déficit en androgènes est responsable d'une perte osseuse plus marquée dans le secteur

trabéculaire. L’orchidectomie chez l’homme adulte induit une diminution de la densité

vertébrale associée à une augmentation des marqueurs biochimiques de formation et de

résorption (Stepan, et coll., 1989). L’administration de testostérone induit une

augmentation de la DMO (densité minérale osseuse) lombaire associée à une réduction de

la résorption osseuse (Anderson, et coll., 1997). L’hypogonadisme serait associé à des

modifications architecturales caractérisées par des perforations trabéculaires sans

diminution de l’épaisseur des travées (Legrand, et coll., 1997, Audran, et coll., 2001).

c- Rôles dérivés

Il est probable que les androgènes agissent également par l'intermédiaire des œstrogènes

car les ostéoblastes possèdent de nombreux récepteurs aux œstrogènes (Vanderschueren

et Bouillon, 1995). La testostérone, ainsi que les androgènes secrétés par la glande

corticosurrénale (androstènedione et déhydroépiandrostérone ou DHEA), peuvent être

métabolisés dans le tissu osseux, en 5α-dihydrotestostérone ou en 17β-œstradiol grâce à

l’aromatase-P450, la 17β-hydroxysteroïde déhydrogénase et la 3β-hydroxysteroïde

déhydrogénase (Hofbauer et Khosla, 1999). La 5α-dihydrotestostérone est non

métabolisable. Elle interagit avec le récepteur aux androgènes avec une plus forte affinité

que la testostérone (Francis, 1999).

Des densités minérales osseuses basses ont été retrouvées chez des patients porteurs

d’anomalie génétique sur le gène du récepteur des œstrogènes (Smith, et coll., 1994) ou

sur le gène de l’aromatase (Morishima, et coll., 1995, Carani, et coll., 1997). Ces résultats

ont été confirmés chez des souris knock-out dont le gène de l’aromatase ou du récepteur

aux œstrogènes (ER) a été invalidé (Öz, et coll., 2000, Vidal, et coll., 2000). Chez le rat,

l’utilisation d’un inhibiteur de l’aromatase induit une diminution de la densité minérale

osseuse aussi bien chez les rats jeunes que chez les rats âgés (Vanderschueren, et coll.,

1996, Vanderschueren, et coll., 1997).

1.2.2. Immobilisation