Com o envelhecimento surgem alterações fisiopatológicas capazes de condicionar a ação do organismo em relação ao medicamento (alterações farmacocinéticas) e o efeito que o medicamente exerce no organismo (alterações farmacodinâmicas). De entre as principais alterações destaca-se a alteração da composição corporal (diminuição da massa muscular e da água corporal e aumento da % de gordura) e ainda uma redução do fluxo sanguíneo a nível hepático, bem como da função renal 68,69. Paralelamente estão ainda diminuídos alguns processos metabólicos e alterado o transporte ativo dos fármacos como consequência do aumento da concentração em α-1 glicoproteína ácida e diminuição da concentração de albumina 70,71.
1.3.1. Alterações Farmacocinéticas
A farmacocinética é o processo pelo qual o fármaco é absorvido, distribuído, metabolizado e excretado, formando assim o sistema ADME: absorção, distribuição, metabolismo e eliminação.
1.3.1.1. Absorção
O processo de absorção dos fármacos não é influenciado de forma significativa pelo envelhecimento 52. Geralmente a absorção oral dos fármacos na população geriátrica não sofre alterações relevantes, sendo desta forma o processo farmacocinético que menos influencia a terapêutica no doente idoso 70, 72- 74. No entanto, torna-se importante salientar que à medida que o doente envelhece surgem alterações fisiológicas, nomeadamente nas características da superfície de absorção, fluxo sanguíneo, mobilidade gastrintestinal (GI) e aumento do pH gástrico, que condicionam a ionização e consequentemente a solubilidade dos fármacos, tendo uma implicação direta na sua biodisponibilidade (BD) 73-76. Desta forma, um aumento do pH gástrico vai fazer com que os fármacos com características ácidas apresentem uma fração ionizada superior, o que afetará de forma negativa o perfil de absorção (velocidade e teor absorvido). Por outro lado, os fármacos básicos, vão apresentar uma menor fração ionizada, como consequência do aumento do pH gástrico nos idosos, o que influência de forma positiva o perfil de
28 absorção deste grupo de fármacos. Aabsorção por transporte ativo, de fármacos como a vitamina B12 e o cálcio pode também diminuir no doente idoso 76,77. Por outro lado, fármacos como a levodopa, apresentam uma absorção aumentada em idosos. Esta substância ativa é um substrato da enzima dopadescarboxilase, presente na mucosa gástrica, em menor concentração na população idosa. A diminuição da concentração da enzima, leva a uma diminuição da degradação do fármaco e consequentemente ao aumento da fração disponível para ser absorvida e exercer efeito a nível do SNC 77.
1.3.1.2. Distribuição
Nos idosos as alterações farmacocinéticas ao nível da distribuição resultam de uma diminuição da água e massa corporal total, aumento da massa gorda bem como da alteração das concentrações de determinadas proteínas plasmáticas (albumina e α-1 glicoproteína ácida) 73,78,79.
Desta forma, os fármacos polares (hidrófilos), como a digoxina, apresentam uma diminuição do volume de distribuição (Vd),com consequente aumento da concentração plasmática, o que implica uma redução da dose inicial de fármacos hidrófilos na população geriátrica 74,75. Paralelamente, os fármacos apolares (lipófilos), como as benzodiazepinas, apresentam um aumento do Vd, uma vez que nos idosos há um aumento da massa gorda, o que leva a uma diminuição da concentração sérica e aumento do tempo de semivida (t1/2) 76,78. No organismo os fármacos são transportados por proteínas plasmáticas designadamente pela albumina e α-1 glicoproteína ácida. Com o envelhecimento a concentração plasmática de albumina diminui, ao contrário dos níveis de α-1 glicoproteína ácida que estão aumentados nos idosos 80. Estas alterações levam a um aumento da fração livre dos fármacos que se ligam à albumina (fármacos acídicos como o naproxeno, ácido acetilsalicílico (AAS), fenitoína), e a uma diminuição da fração livre dos fármacos com elevada ligação à α-1 glicoproteína ácida (fármacos básicos como a lidocaína) 70,76,80.
1.3.1.3. Metabolismo
O fígado é o principal órgão responsável pelo metabolismo dos fármacos. É neste órgão que ocorre o efeito de primeira passagem, fenómeno que condiciona a BD dos fármacos. Frequentemente, quando administrados por via oral os fármacos são absorvidos no trato GI, passando para a circulação porta, até chegarem ao fígado onde são metabolizados (efeito de primeira passagem). De entre as várias reações de metabolização incluem-se as de fase I (redução, oxidação, hidroxilação e desmetilação) e as de fase II (conjugação, acetilação, sulfonação e glucuronação) 70. Desta forma, o fígado é capaz de condicionar diretamente a BD dos fármacos, pois dele depende a quantidade de fármaco que passa efetivamente para a circulação sistémica para exercer ação sobre os órgãos-alvo. Nos idosos para além de uma diminuição da atividade das enzimas do citocromo P450 (CYP450), verifica-se uma redução do tecido hepático bem como do fluxo sanguíneo GI e hepático, o que leva a uma diminuição da extensão do metabolismo hepático dos fármacos 79-81. A diminuição de processos metabólicos no fígado, tem uma implicação clínica direta nos fármacos com elevada extração hepática, como a lidocaína e o propanolol, podendo aumentar a sua BD e o t1/2, levando a toxicidade 70,76. Por outro lado, alguns inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), como o perindopril e o enalapril, como são pró-fármacos e necessitam de sofrer uma bioativação hepática, a sua BD pode estar diminuída nesta faixa etária 74,81. Para além das alterações fisiológicas, o metabolismo hepático é influenciado pelo estilo de vida (dieta,
29 tabagismo, álcool), pelas interações medicamentosas, tão comuns na população geriátrica bem como por determinadas patologias que afetam o metabolismo dos fármacos 79.
1.3.1.4. Excreção
A eliminação dos fármacos faz-se através da urina ou das fezes. Para isso, durante o metabolismo hepático as substâncias são transformadas progressivamente em compostos mais hidrófilos para que possam ser eliminados por excreção renal 70. Desta forma, os fármacos com características polares são pouco ou nada metabolizados a nível hepático, sendo excretados diretamente a nível renal 76. Este é o principal mecanismo de eliminação dos fármacos, no entanto, no idoso a função renal está comprometida essencialmente pela redução da capacidade de filtração glomerular e diminuição dos mecanismos de diluição e concentração de fármacos 75,80,82. A diminuição da clearance renal leva a um aumento do t
1/2 e da concentração plasmática de fármacos com extensa excreção renal, como é o caso do lítio, digoxina e aminoglicosídeos 71,83. O aumenta da concentração sérica deste tipo de fármacos, cuja margem terapêutica muitas vezes é reduzida, pode induzir fenómenos de toxicidade e por isso, é fundamental proceder a um ajuste posológico nos doentes idosos de acordo com a sua função renal 75.
1.3.2. Alterações Farmacodinâmicas
No idoso, para além das alterações farmacocinéticas, que implicam um ajuste posológico, podem surgir alterações farmacodinâmicas capazes de modificar o efeito do fármaco no organismo. Na população geriátrica há um aumento da sensibilidade aos efeitos adversos, diminuição dos mecanismos homeostáticos bem como uma alteração da sensibilidade dos recetores aos fármacos 52,77. Como consequência, ocorre uma resposta exagerada a determinados fármacos como os anticolinérgicos e os que atuam no SNC (antidepressivos, antipsicóticos) e ainda aumenta a suscetibilidade para a hipotensão postural 77,84. Desta forma, no idoso podem surgir mais facilmente reações adversas a determinados fármacos tais como: bloqueadoras beta adrenérgicos, opióides, benzodiazepinas e antidepressivos tricíclicos 52.