Génétique des SHFM

III.2.1 Locus SHFM1/EEC1 en 7q21

Le locus SHFM1 correspond aux réarrangements de la région 7q21. Ce locus est en cause dans des formes non syndromiques ou syndromiques de SHFM. Pour ces dernières, les signes qui peuvent être associés sont ceux du syndrome EEC (fente labio-palatine, dysplasie ectodermique), mais également une dysostose mandibulofaciale avec un déficit auditif par malformation de l’oreille interne (35% des patients), une microcéphalie, une déficience intellectuelle. Ainsi, une forme autosomique dominante de SHFM associée à un déficit auditif (SHFM1D) est localisée à ce locus (Birnbaum et al., 2012; Tackels-Horne et al., 2001).

Deux gènes sont candidats pour expliquer la malformation SHFM1 : DLX5 et DLX6 (Crackower et al., 1996; Scherer et al., 1994). Bien que ces gènes soient exprimés au cours du développement du membre, aucun n’est directement concerné par les points de cassure des réarrangements chromosomiques. Ainsi, l’altération de la régulation de ces gènes par effet de position pourrait expliquer le phénotype lié aux réarrangements chromosomiques (Crackower et al., 1996). De façon intéressante, une duplication de novo contenant DLX5 et 6 a été décrite chez un patient avec SHFM syndromique, suggérant que l’altération de leur dosage génique serait suffisante pour induire le phénotype (Velinov et al., 2012). Plus récemment, des mutations de DLX5 autosomiques récessives ou autosomiques dominantes à pénétrance incomplète ont été identifiées dans plusieurs familles, apportant des arguments forts pour son implication dans la pathogenèse du SHFM1 (Shamseldin et al., 2012; Sowinska-Seidler et al., 2014; Wang et al., 2014).

III.2.2 Locus SHFM3 en 10q24

Le locus SHFM3 a été identifié par analyse de liaison dans plusieurs familles de SHFM non syndromique (Gurrieri et al., 1996; Nunes et al., 1995; Ozen et al., 1999; Raas- Rothschild et al., 1996). C’est le locus le plus fréquemment en cause dans la malformation SHFM, concernant environ 20% des familles dans la série de Klopocki et coll. (Klopocki et al., 2012), et 22,6% des familles de SHFM non syndromique dans notre cohorte (données non publiées). Dans notre série, la présentation clinique la plus fréquente est celle d’une SHFM typique touchant les 4 extrémités ou la présence d’une monodactylie. Plus rarement, nous avons pu observer une atteinte des os longs seuls (données non publiées).

Ce locus est synthénique avec le locus murin en cause dans le phénotype Dactylaplasia (Dac) qui correspond à une absence des rayons centraux avec une fente de l’autopode, voire à

une monodactylie (Chai, 1981; Crackower et al., 1998; Johnson et al., 1995; Sidow et al., 1999). La malformation est en lien avec une augmentation de l’apoptose au niveau de l’AER, concernant uniquement sa zone centrale chez les souris hétérozygotes et s’étendant à sa partie antérieure chez les souris homozygotes.

Le mécanisme par lequel la duplication 10q24 dérégule la croissance du bourgeon est encore inconnu. Plusieurs gènes sont potentiellement concernés par la duplication : FBXW4 (F-box and WD40 domain protein 4 ou Dactylin), BTRC (Beta-Transducin Repeat-

Containing protein), POLL (DNA polymerase lambda), FGF8, et LBX1 (Lady-Bird late, Drosophila, homolog of, 1). Aucune mutation ponctuelle de ces gènes n’a été mise en

évidence par l’étude d’autres familles de SHFM jusqu’à présent. Une autre hypothèse envisagée est la dérégulation par effet de position des gènes proches des points de cassure de la duplication (de Mollerat et al., 2003). Un candidat majeur est le gène FGF8 qui joue un rôle crucial dans la fonction de l’AER, et est situé à proximité du point de cassure télomérique. Plusieurs éléments régulateurs potentiels de ce gène sont concernés par les duplications 10q24 (Marinic et al., 2013).

III.2.3 Locus SHFM4/EEC3, gène TP63

Le quatrième locus à avoir été identifié dans les SHFM est localisé en 3q27 et correspond au gène TP63 (Ianakiev et al., 2000), dont nous avons abordé plus haut le rôle central dans la formation et la fonction de l’AER. Les mutations de ce gène sont responsables d’environ 10 à 16% des formes non syndromiques de SHFM et de la majorité des formes syndromiques (Celli et al., 1999; Ianakiev et al., 2000; van Bokhoven et al., 2001). Le gène

TP63 est également en cause dans d’autres affections sans atteinte des membres (Kantaputra

et al., 2003; McGrath et al., 2001).

III.2.4 Locus SHFM5 en 2q31

Le locus SHFM5 a été initialement identifié suite à la description de délétions 2q31 visibles cytogénétiquement chez des patients atteints de SHFM syndromique (Benson et al., 1986; Boles et al., 1995; Davidsson et al., 2008; Del Campo et al., 1999; Goodman et al., 2002; Mitter et al., 2010; Nixon et al., 1997; Pescucci et al., 2007; Ramer et al., 1990; Svensson et al., 2007; Theisen et al., 2011; Tsai et al., 2009). Secondairement, des délétions de plus petite taille ont été décrites sans anomalie associée aux malformations des membres. Le locus a ainsi été réduit à un intervalle d’environ 5 Mb centromérique au gène EVX2 (Even-

cet intervalle, son rôle dans le développement du membre en a fait le principal candidat (Goodman et al., 2002; Goodman and Scambler, 2001; Spitz et al., 2003). Des études chez la souris ont montré que l’expression des gènes Evx2 et Hoxd est régulée au cours du développement du membre par un archipel complexe d’éléments cis-régulateurs centromériques à Evx2 (Montavon et al., 2011; Spitz et al., 2003). La dérégulation de l’expression du cluster HOXD pourrait être responsable des malformations observées chez les patients porteurs d’une délétion 2q31.

III.2.5 Locus SHFM6, gène WNT10B

Ce locus en 12q13 a initialement été décrit dans une famille turque où ségrége une forme non syndromique de SHFM à grande variabilité d’expression, considérée comme autosomique récessive compte tenu d’un fort degré de consanguinité (Ugur and Tolun, 2008). Dans cette famille, une mutation faux-sens homozygote a été mise en évidence dans le gène

WNT10B. Ce gène est exprimé dans l’ectoderme au cours du développement du membre et en

particulier au niveau de l’AER (Witte et al., 2009). Son implication dans les formes autosomiques récessives de SHFM a pu être confirmée par la description d’autres familles (Aziz et al., 2014; Blattner et al., 2010; Khan et al., 2012).

III.2.6 Autres loci candidats

Quatre autres loci candidats ont été décrits par analyse de liaison dans de grandes familles uniques où ségrége une malformation SHFM ou SHFLD.

Une région de 5,1 Mb comprenant 70 gènes en Xq26 a été décrite dans une famille où la malformation SHFM se transmet selon un mode lié au chromosome X (Ahmad et al., 1987; Faiyaz-Ul-Haque et al., 2005; Faiyaz ul Haque et al., 1993).

Par ailleurs, l’étude d’une large famille consanguine a permis d’identifier deux loci candidats dans les SHFLD suggérant une hérédité digénique : une région de 8,4 Mb en 1q42.13q43 et une région de 4,1 Mb en 6q14.1 dénommés respectivement SHFLD1 et 2 (Naveed et al., 2007).

Enfin, le locus 17p13.3 (SHFLD3) a été identifié par analyse de liaison dans une famille Brésilienne où ségrége une forme autosomique dominante de SHFLD (Lezirovitz et al., 2008; Richieri-Costa et al., 1987).

Pour ces quatre loci, les gènes ou éléments régulateurs en cause dans la pathogenèse de la malformation restaient à identifier au moment de l’initiation de ce travail.