I. 4.2.2.2.Aromatase et effet de la température
II.1) Généralités: Structure moléculaire et Fonction
La famille SOX, acronyme de (Sry-related HMG box), est une famille de facteurs de
transcription qui sont des acteurs majeurs du développement chez les vertébrés. Ils contrôlent
durant l’embryogenèse de nombreuses étapes de déterminisme, de prolifération et de
différenciation cellulaire dans divers tissus (Pevny & Lovell-Badge, 1997; Wegner, 1999;
Guth & Wegner, 2008). Ils sont impliqués dans le développement du système nerveux, la
morphogenèse osseuse, la formation des cellules pigmentaires, le développement du système
immunitaire et notamment le déterminisme sexuel mâle, rôle principal de Sry ; gène identifié en
1990 chez la souris et l’homme comme étant le premier membre de la famille (Gubbay et al.,
1990; Sinclair et al., 1990).
Les gènes Sox sont connus uniquement dans le règne animal (Bowles et al., 2000). Vingt
membres ont été identifiés chez l’homme et la souris. Ils sont classés en 8 groupes, du groupe A
à H avec deux sous-groupes B ; B1 et B2, en fonction de leur homologie de séquence et de leur
structure exon-intron (Bowles et al., 2000; Schepers et al., 2002; Lefebvre et al., 2007; Guth &
Wegner, 2008). Des gènes orthologues de Sox ont été identifiés chez d’autres vertébrés et chez
les invertébrés, incluant divers marsupiaux, reptiles, amphibiens, la drosophile et le nématode.
Ces orthologues correspondent le plus souvent à l’un des gènes identifiés chez les mammifères,
cependant deux gènes Sox, identifiés chez le xénope et le nématode ne semblent pouvoir être
associés à aucun groupe et ont donc été placés dans les groupes I et J, respectivement (Bowles
et al., 2000). Chez les vertébrés, chaque groupe contient un ou plusieurs membres, alors qu’un
seul membre représente son groupe chez les invertébrés, ce qui suggère qu’une duplication des
gènes s’est fait au cours de l’évolution des vertébrés (Bowles et al., 2000; Koopman et al.,
2004). La plupart des gènes Sox consistent un à trois exons et codent une seule protéine. Les
gènes SoxD et SoxH possèdent plusieurs exons et, par conséquent, codent plusieurs protéines
(Hiraoka et al., 1998; Osaki et al., 1999; Lefebvre et al., 2007).
Les protéines SOX se lient à l’acide désoxyribonucléique (ADN) grâce à leur domaine de
liaison, la boîte HMG (High Mobility Group), qui leur confère leur fonction de facteur de
transcription (Gubbay et al., 1990). La superfamille des protéines à domaine HMG se divise
en deux grandes familles : (i) la famille TCF/SOX/MATA, composée de protéines qui ne
possèdent qu’un seul domaine HMG, a un profil d’expression restreint et se lient à l’ADN en
reconnaissant une séquence spécifique. (ii) la famille HMG/UBF, dont les protéines possèdent
Tableau 1 : Classification des gènes Sox, organisation structurelle protéique et fonction
au cours du développement chez différents vertébrés. Les protéines SOX sont
schématisées comme des boîtes, avec les positions du premier et du dernier acide aminé et les
limites des domaines fonctionnels. Ces domaines sont le domaine HMG (noir), les domaines
de transactivation (bandes verticales), le domaine de transrépression (bandes horizontales) et
le domaine de dimérisation (damier) (d’après Bowles et al., 2000; Lefebvre et al., 2007).
Groupe Gène Structure protéique Fonction
SOX14 SOX21 Sox8 Sox9 Sox10 Sox7 Sox17 Sox18 Sox15 Sox30 Sry Sox1 Sox2 Sox3 1 51 123 297 Sox19 Sox5 Sox5L Sox6 Sox13 sox23 1 420 500 585 SoxJ sox31 A B1 B2 C D F E H G I J
Gène responsa ble de la détermina tion testicula ire chez les ma mmifères.
Gènes exprimés penda nt le développement précoce du système nerveux centra l (CNS).Sox1,Sox2etSox3s’expriment chez la souris, a lors que
sox19s’exprime chez le poisson-zèbre.
Gènes impliqués da ns la segmenta tion embryonna ire, le développement du cervea u et la différencia tion de l'intestin chez le poulet.
Chez la souris,Sox4joue un rôle da ns le développement ca rdia que et le développement des cellules B .Sox11s’exprime da ns les neurones ma tures du CNS. Chez l’homme,SOX22est exprimé dans le C NS a lors quesox24
s’exprime da ns les ovocytes de truite.
Sox4 Sox11 SOX22 sox24 143 104 367 315 110
Chez la souris,Sox5etSox6sont exprimés a u cours de la sperma togenèse et la chondrogenèse. Leur implica tion da ns la chondrogenèse est soutenue pa r l’intera ction a vec SOX9.Sox6peut a gir de ma nière redonda nte a vec SOX5.
Sox13s’exprime durant le développement des a rtères et dans le thymus de souris, a lors que sox23 s’exprime da ns les ova ire et le ce rvea u des embryons de truite .
Sox8s’exprime dans le cerveau, le cœur et les testicules.Sox9est un régulateur clé de la chondrogenèse et la détermination du sexe. La mutation de ce gène chez l’homme conduit au syndrome de dysplasie campomélique. Les cellules dépourvues de SOX9 ne peuvent pas se différenciées en chondrocytes.Sox10, quant à lui, est un régulateur de la différenciation des cellules de la crête neurale.
Sox17 est un régula teur du développement endodermique et de la spermatogenèse, a lors queSox18est un régula teur du développement des va issea ux sa nguins a insi que du développement des follicule pileux.
Chez la souris,Sox15est un inhibiteur de la différenciation des myoblastes.
Gène huma in exprimé da ns les CG des testicules embryonna ires. Les expériences d’inva lida tion de ce gène chez le xénope démontrent un rôle da ns l'induction neura le.
plusieurs domaines HMG, ont une expression ubiquitaire et sont moins spécifiques dans leur
liaison à l’ADN. Peu d’acides aminés (aa) sont conservés entre les boîtes HMG des membres
de la superfamille à domaine HMG. En revanche, dans chaque sous-famille il existe une forte
conservation du domaine HMG (Laudet et al., 1993; Grosschedl et al., 1994; Soullier et al.,
1999). Ce domaine HMG, composé de 79 aa, présente plus de 50% d’homologie avec le
domaine HMG du facteur SRY (Kamachi et al., 2000). Il est hautement conservé parmi les
facteurs Sox et reconnaît un motif consensus commun 5’-(A/T) (A/T) CAA (A/T) G-3’ (Giese
et al., 1994; Harley & Goodfellow, 1994; Harley et al., 1994; Collignon et al., 1996; Wegner,
2010). Le domaine HMG est capable de faire plusieurs fonctions tels que la liaison à l’ADN,
les interactions protéine-protéine et l’importation/exportation nucléaire (Lefebvre et al.,
2007). D’ailleurs, la plupart des protéines SOX présentent, en plus de la boîte HMG, un ou
plusieurs domaines fonctionnels, tels que les domaines de trans-activation/répression ainsi des
domaines de dimérisation. Ces domaines sont généralement très conservés entre les
orthologues ainsi que les membres de même groupe, alors qu’ils sont complètement différents
entres les différents groupes (Lefebvre et al., 2007; Wegner, 2010). D’une façon générale, la
plupart des facteurs Sox possèdent un domaine de transactivation à leur extrémité
carboxy-terminale et donc agissent comme activateurs de la transcription. Les SOX du même groupe
présentent une identité très élevée d’aa (70-95%). En revanche, celles de différents groupes
partagent peu de similarité en dehors de leur domaine HMG (Wegner, 1999). La structure
moléculaire des différents membres des facteurs Sox ainsi leurs domaines et leurs fonctions
sont présentés dans le tableau 1.
Les mécanismes d’action de facteurs Sox varient selon les types cellulaires. En général, les
gènes Sox régulent la spécification et la différenciation de nombreux types cellulaires. Ainsi,
les gènes d’un même groupe ont souvent des rôles fonctionnels similaires. Ils peuvent
également partager la fonction des gènes d’un autre groupe. Le même gène peut s’exprimer
pendant différents stades du développement dans un ou plusieurs types cellulaires.
Il est intéressent à noter que les protéines SOX forment des complexes multiprotéiques au
niveau des séquences promotrices ou activatrices de leur gène cible, qui déterminent la
spécificité de chaque gène Sox (Wilson & Koopman, 2002). Les protéines SOX sont capables
d’interagir avec des partenaires de différentes natures, telles que d’autres facteurs de
transcription, des protéines adaptatrices, telles que les protéines PDZ par exemple ou encore
des protéines de transport nucléaire (Poulat et al., 1997; Wilson & Koopman, 2002), (Tableau
2, Figure 18). Ces partenariats conduisent à l’élaboration de complexes multiprotéiques plus
Tableau 2 : Les protéines SOX et leurs partenaires. (d’après Wilson & Koopman, 2002).
Figure 18 : Modèle d'interactions entre SOX et ses partenaires. A) La protéine SOX comprend
trois domaines fonctionnels : un domaine HMG pour interagir avec l'ADN, un domaine d'activation ou
répression généralement localisé à proximité de l'extrémité C-terminale, et une région qui peut inclure
une partie du domaine HMG afin d’interagir avec le partenaire. B) Dans ce modèle, quand une
protéine SOX se lie à un site SOX seulement par son domaine HMG, la liaison est probablement
instable. C) Lorsque le partenaire interagit avec SOX et se lie au site de l'ADN à côté du site SOX, la
protéine SOX sera stabilisée sur l'ADN et présente alors son activité d'activation/répression de la
transcription (d’après Kamachi et al., 2000).
Interaction avec le partenaire Domaine d’activation /répression domaine de liaison à l’ADN Liaison instable Site SOX Site du Partenaire Partenaire Partenaire Liaison stable Transcription activation /répression ADN
A)
B)
C)
Récepteur d’androgène Domaine HMG ND Cellules de Sertoli / Canaux de Wolf f
SRY
Importine β Domaine HMG et cNLS NV Cellules de Sertoli
SRY
HSP70 Résidus 236-330 NV Multiple
SOX9
SF1 Domaine HMG Amh Cellules de Sertoli
SOX9
Synténine (Protéine PDZ) ND ND Cellules B
SOX4
PAX6 Domaine HMG δ-crystallne Christallin
SOX2
OCT3/4 Domaine HMG Fgf4, hoxb1, ostéopontine
SOX2 Cerveau antérieur
Protéines SOX Protéines partenaires Site nécessaire pour l’interaction Gènes régulés Type cellulaire / Tissu
NV: Non Valable ND: Non Déterminé
Calmoduline Domaine HMG ND