Introdução/enquadramento:
Durante o estágio em farmácia hospitalar, a Direção Clínica comunicou à UCPC que estavam a pensar substituir a asparginase pela pegaspargase em regimes de tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), por motivos económicos. Foi-me pedido, então, que fizesse uma pesquisa bibliográfica que sustentasse a hipótese de alteração do tratamento e se realmente traria vantagens económicas e quais outras vantagens/desvantagens poderiam advir desta escolha.
Desenvolvimento:
A L-Asparaginase é um agente importante em quimioterapia de combinação de LLA que tem vindo a ser usado há cerca de 40 anos. No entanto apresenta 2 grandes desvantagens que são a necessidade administrações intramusculares frequentes e um risco elevado de causar reações alérgicas. Assim sendo, a L-Asparginase tornou-se um alvo ideal para modificação molecular. Nos últimos anos a PEG-L-Asparginase (Pegaspargase) tem vindo a ser estudada como alternativa terapêutica, pois permite uma menor frequência de administração das doses e possui menor risco de causar reações alérgicas.[1,2,3]
No entanto cada dose individual de pegaspargase custa cerca de 20 vezes mais que uma dose individual de asparginase. Apesar da diferença de preço entre cada dose, no final do tratamento, contabilizando o total de administrações, preparação dos fármacos, gastos com o pessoal e materiais envolvidos, será compensatório? A pegaspargase conseguirá garantir a mesma eficácia terapêutica?
Apesar de a asparginase oferecer benefícios clínicos evidentes, apresenta algumas limitações, sendo a mais grave o risco de causar hipersensibilidade. Antes de iniciar qualquer tratamento, é recomendado um estudo hematológico com a administração de uma dose-teste para verificar se há ou não hipersensibilidade. Em caso de se verificar, ter-se-á de ter cuidados adicionais durante o tratamento ou até substituir a asparginase, pela pegaspargase.[3]
Outra limitação é o curto tempo de semivida curto (aprox. 20h), que implica a administração de doses diárias até 14 dias. Estas administrações requerem uma hospitalização prolongada, ou visitas diárias ao hospital, que significam mais encargos
34 para o tratamento e que interferem com a qualidade de vida do paciente. A administração repetida das doses de asparginase pode ainda levar ao aparecimento de imunogenicidade, podendo diminuir a eficácia terapêutica. Podem ainda surgir problemas neurológicos e dano pancreático e hepático.[1,2,3,4,5,6]
A partir de 1994, a FDA, aprovou pela primeira vez a utilização da pegaspargase em pacientes com hipersensibilidade à asparginase. Esta molécula apresenta um tempo de semi-vida prolongado (aprox. 14 dias), imunogenicidade diminuída e eficácia terapêutica contra células leucémicas, podendo ser usada em diversos regimes de quimioterapia de combinação sem afetar a dosagem dos outros agentes.[3]
O tempo de semivida prolongado é a sua grande vantagem em relação à asparginase, pois supera a necessidade de hospitalização prolongada ou de visitas diárias, sendo uma vantagem enorme do ponto de vista farmacoeconómico. Apresenta ainda as seguintes vantagens:
- Menor incidência de hipersensibilidade;
- Menor tempo de tratamento devido a redução de administrações, menor incidência de reações alérgicas e do tratamento subsequente, menor pré-medicação prévia ás administrações, ausência do teste de hipersensibilidade;
- Menor tempo despendido na preparação e dispensa das doses por parte dos serviços farmacêuticos;
- Menor tempo despendido na monitorização dos pacientes por reações de hipersensibilidade ou toxicidade.[3,4,5]
Apesar da diferença de custos entre as doses individuais de asparginase e pegaspargase, justifica-se a elaboração de um estudo farmacoeconómico para perceber se os custos adicionais com a molécula poderão ser compensados pelos custos totais e pelas outras vantagens demonstradas.
No CHSJ o tratamento com asparginase 10.000 UI, tem um custo aproximado de 58 € por ampola (a dose é calculada em função do peso do doente), num regime de 10 doses em dias alternados (podendo haver necessidade de repetir as 10 doses) e havendo necessidade de elaboração de um estudo de coagulação prévio, devido aos efeitos da molécula sobre o sangue. Enquanto o tratamento com a pegaspargase, envolve um custo aproximado de 1378€ por dose, num regime de 2 doses em 15 dias.
Não sendo possível aceder a dados mais pormenorizados sobre cada custo a nível de material, fármacos, honorários, entre outros, não é possível fazer uma extrapolação exata entre o total de custos despendidos em cada tratamento. No entanto, um estudo farmacoeconómico levado a cabo no Hospital Universitário de Saint Louis, com custos das doses semelhantes, comparou os custos totais com regimes de tratamento semelhantes.
35 Nesse estudo, a pegaspargase demonstrou vantagens económicas para qualquer um dos regimes de tratamento em análise, eficácia clinica semelhante, horário das tomas menos sobrecarregado, menores efeitos secundários com menor ocorrência de hipersensibilidade. Comprovando assim, que a pegaspargase poderá ser uma ótima alternativa à asparginase.[3]
Conclusão:
A pegaspargase, apesar de ter um custo por dose muito superior ao da asparginase, apresenta algumas vantagens em termos de custos totais e em termos de segurança e comodidade para o doente.
Apesar de não haver acesso aos custos e diferentes ciclos detalhados, a presente bibliografia sugere que a alteração terapêutica poderá cumprir o objetivo principal, que é a redução de custos para o tratamento de Leucemia Linfoblástica Aguda optando pela pegaspargase, indo de encontro ao parecer da direção clínica do CHSJ.
Referências:
1. Michael L. Graham. Pegaspargase: a review of clinical studies.Avanced Drug Delivery Reviews 55 (2003) 1293-1302.
2. H.J. Müller, J. Boos. Use of L-asparaginase in childhood ALL. Clinical Reviews in Oncology/Hematology 28 (1998) 97-113.
3. B.G. Peters, B.J. Goeckner. Pegaspargase versus asparaginase in adult ALL: A pharmacoeconomic assessment.Formulary. Jul95, Vol. 30 Issue 7, p388. 4. Patricia Anne Dinnidorf, Joseph Gootenberg, et al. FDA Drug Approval
Summary: Pegaspargase (Oncaspar®) for the First-Line Treatment of Children with Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). The Oncologist 2007; 12:991-998. 5. Vassilios I. Avramis, Susan Sencer, et al. A randomized comparison of
Escherichia coli asparaginase and polyethyleneglycol conjugated
asparaginase for treatment of children with newly diagnosed standard-risk acute lymphoblastic leukemia: a Children’s Cancer Group study. Blood, 15 MARCH 2002, VOLUME 99 NUMBER 6
6. Vassilios I. Avramis and Eduard H. Panosyan. Pharmacokinetic/Pharmacodinamic Relationships of Asparaginase Formulations, The past, the present and Recommendations for the future. Clin Pharmacokinetic 2005:44 (4) 367-393.