Dans cette section, nous établissons des liens entre un modèle en Frappes de Processus et un Réseau de Régulation Biologique. Dans un premier temps, nous cherchons à extraire les paramètres discrets d’un RRB correspondant au modèle en Frappes de Processus. Enfin, nous traitons l’inférence d’un graphe des interactions.
32 Chapitre 3 (a∧ b) ∨ c 000 001 010 011 100 101 110 111 a 0 1 b 0 1 c 0 1 d 0 1 H{ a ,b ,c } a∧ b 00 01 10 11 (a∧ b) ∨ c 00 01 10 11 d 0 1 a 0 1 b 0 1 c 0 1 H{ a ∧ b ,c } H{ a ,b }
Figure 3.3 – Construction de la fonction discrète fd(a, b, c ) = (a
1∧ b1)∨ c1 : (haut) une seule
sorte coopérative est créée, résultant en un nombre exponentiel de processus à l’intérieur de cette sorte. (bas) Factorisation des coopérations : une sorte pour la coopération entre a et b (a ∧ b) est créée, puis une sorte pour la coopération entre a ∧ b et c est créée. Le nombre de processus par sorte est ainsi fortement réduit. Les processus grisés sont ceux satisfaisant l’expression booléenne associée à la sorte coopérative. Pour une raison de clarté, les frappes Hσ (équation (3.5)) vers les
Modélisation des Réseaux de Régulation Biologique en Frappes de Processus 33
3.6.1
Inférence des Paramètres Discrets de René Thomas
Comme présenté dans la section 3.3, un paramètre discret de René Thomas spécifie le niveau attracteur d’un composant quand ses régulateurs sont dans une configuration donnée. De nom- breux outils et méthodes dédiés à l’étude de RRB utilisent l’ensemble complet des paramètres de René Thomas comme donnée nécessaire (par exemple Richard et coll., 2006; Siebert & Bock- mayr, 2006; Ahmad et coll., 2006). Dans cette sous-section, nous donnons une méthode pour inférer automatiquement les valeurs des paramètres de René Thomas à partir d’un modèle de RRB en Frappes de Processus.
Soient G = (Γ, E+, E−)un graphe des interactions et (Σ, L, H) les Frappes de Processus où les
sortes sont soit des composants de G, soit des sortes coopératives, c.-à-d. Σ = Γ ∪ {υ1, . . . , υu}
avec ∀υ ∈ {υ1, . . . , υu}, Σ(υ) ⊂ Γ, où Σ(υ) est l’ensemble des sortes coopérantes représentées
par υ. Soit Ka,A,B le paramètre de René Thomas à inférer. Pour chaque sorte b ∈ A ∪ B, nous
définissons son contexte Cb
a,A,B comme étant le sous-ensemble de processus de Lb imposé par le
paramètre de René Thomas : si b ∈ A (resp. B), seuls les processus correspondant aux niveaux effectifs positifs (resp. négatifs) (définition 3.4) sont considérés. Pour chaque processus b ∈ Γ qui ne régule pas a (c.-à-d. b /∈ A ∪ B), son contexte Cb
a,A,B est simplement Lb (équation (3.11)). Le
contexte Cυ
a,A,Bd’une sorte coopérative est l’ensemble des états regroupant les contextes des sortes
coopérantes (équation (3.12)). ∀b ∈ Γ, Ca,A,Bb = niveaux+(b→ a) si b ∈ A, niveaux−(b→ a) si b ∈ B, Lb sinon. (3.11) ∀υ ∈ {υ1, . . . , υu}, Cυ a,A,B={υς | ς ∈Qb∈Σ(υ)Cba,A,B} . (3.12)
Nous dénotons par Ha,A,B le sous-ensemble des actions H frappant un processus de sorte a
qui peuvent être jouées dans les contextes fixés (équation (3.13)). Un processus de sorte a est at- teignable si il appartient au contexte Ca
a,A,B, ou si il est le bond d’une action dans Ha,A,B. L’ensemble
de tels processus est noté L?
a,A,B(équation (3.14)). L’ensemble des processus de sorte a atteignables
et non frappés par des actions dans Ha,A,B est noté L∗a,A,B (équation (3.15)). Alors, tant que les
processus actifs restent dans les contextes imposés, si le processus de sorte a est dans L∗
a,A,B, il ne
sera jamais frappé. Nous appelons cet ensemble L∗
a,A,B l’ensemble des processus focaux de a.
Ha,A,B={bi → aj ak ∈ H | ∃b ∈ Γ, bi∈ Ca,A,Bb ∧ aj ∈ Ca,A,Ba } (3.13)
L?a,A,B= Ca,A,Ba ∪ {ak | ∃bi→ aj ak ∈ Ha,A,B} (3.14)
L∗a,A,B= L?a,A,B\ {aj | ∃bi→ aj ak ∈ Ha,A,B} . (3.15)
Il reste à vérifier que les processus focaux sont bien des attracteurs, c.-à-.d que les actions Ha,A,Bfont bondir les processus de sorte a en direction des processus focaux. Si une telle condition
est satisfaite, alors les processus focaux correspondent à la valeur du paramètre de René Thomas recherché. Il est à noter que toutes ces opérations se calculent en un temps linéaire par rapport au nombre d’actions au sein des Frappes de Processus.
La condition 3.2 impose, pour un contexte donné, que toutes les frappes sur un processus aj
le font bondir en direction de tous les processus attracteurs référencés dans L∗
a,A,B. Ceci assure
que L∗
a,A,B représente un intervalle de niveaux (propriété 3.1). Ainsi, L∗a,A,B est bien la valeur du
34 Chapitre 3 Condition 3.2(Les processus focaux sont attracteurs). ∀bi→ aj ak ∈ Ha,A,B, ∀af ∈ L∗a,A,B, |f −
k| < |f − j | . Propriété 3.1. Si L∗
a,A,B satisfait la condition 3.2, alors L∗a,A,B est un intervalle.
Démonstration. Si L∗a,A,B={af, . . . , af0}n’est pas un intervalle, il existe bi → aj ak ∈ Ha,A,B tel que f < j < f0. Si la condition 3.2 s’applique, nous avons |f −k| < |f −j| ⇒ k < j ⇒ |f0−k| > |f0−j |
ce qui est contradictoire.
Théorème 3.2. SoientG = (Γ, E+, E−) un graphe des interactions et (Γ∪ Υ, L, H) les Frappes
de Processus issues d’un raffinement depuis PH(G). Soit A (resp. B) ⊆ Γ les sortes activant (resp. inhibant) effectivement la sorte a. Si L∗a,A,B 6= ∅ et si la condition 3.2 est vérifiée, alors Ka,A,B= L∗a,A,B .
Démonstration. Par définition de L∗a,A,Bet par application de la condition 3.2 et de la propriété 3.1. En conséquence, il peut exister des configurations où l’inférence des paramètres de René Thomas est impossible. Dans le cas où L∗
a,A,B=∅, le processus de sorte a est instable dans le contexte donné :
il existe toujours une configuration où il peut se faire frapper. Dans le cas où la condition 3.2 n’est pas vérifiée, le processus de sorte a peut, de manière indéterministe, soit devenir instable, soit être attiré par des points focaux opposés. Une des raisons principales de la présence d’un indéterminisme sur les processus focaux au sein des Frappes de Processus est l’absence de coopération entre des frappes sur une même cible : elles peuvent indépendamment faire bondir la cible vers des directions opposées, alors qu’une coopération imposerait un comportement localement déterministe.
Nous laissons ouverte la question du réalisme biologique de telles dynamiques instables ou in- déterministes dans un contexte donné.
3.6.2
Inférence du Graphe des Interactions
Étant données des Frappes de Processus PH = (Σ, L, H) et un ensemble de composants Γ ⊆ Σ, nous cherchons à extraire des Frappes de Processus les influences (positives ou négatives) entre les composants de Γ. Pour chaque sorte a ∈ Γ, nous supposons une relation d’ordre totale ≺a entre
les processus La (typiquement, ai≺aai +1).
L’inférence se déroule en deux étapes : la suppression des sortes coopératives (celles non référencées dans Γ) et l’inférence des influences.
Suppression des sortes coopératives. Soit c ∈ Σ \ Γ, nous définissons la projection PH ↓ c (définition 3.9) qui supprime la sorte c et remplace les paires d’actions ai → ck ck0, ck0→ bj bj0 par une seule action ai → bj bj0.
Définition 3.9(Projection de Frappes de Processus). Étant données des Frappes de Processus PH = (Σ, L, H), leur projection selon c ∈ Σ est définie par PH↓c = (Σ \ {c}, Qa∈Σ\{c}La,H0)
avec
H0={ai→ bj bj0 ∈ H | a 6= c ∧ b 6= c}
Modélisation des Réseaux de Régulation Biologique en Frappes de Processus 35 Inférence du graphe des interactions. Soient (Γ, LΓ,HΓ)les Frappes de Processus PH dont les
sortes absentes de Γ ont été projetées. Étant donnés a, b ∈ Γ, nous cherchons l’influence (positive ou négative) de a sur b. De manière similaire au calcul des processus focaux de la sous-section précédente, pour tout ai ∈ La, on définit L∗b,ai les processus focaux de sorte b en présence de ai (équation (3.16)).
L∗b,ai ={bj∈ Lb| @ai→ bj bk ∈ H
Γ} (3.16)
Soient ai, aj∈ La, tels que ai ≺a aj et tels que L∗b,ai et L
∗
b,aj satisfassent la condition 3.2. Nous pouvons alors écrire L∗
b,ai = [bi 1; bi 2]et L
∗
b,aj = [bj 1; bj 2]. Alors, a a une influence positive sur b si L∗b,a
i <[]L
∗
b,aj; a a une influence négative sur b si L
∗ b,aj <[]L
∗
b,ai, où la relation <[] est donnée par l’équation (3.17). La définition 3.10 résume ces opérations.
[bi 1; bi 2] <[][bj 1; bj 2]⇐⇒ (bi 1 < bj 1∧ bi 2≤ bj 2)∨ (bi 1≤ bj 1∧ bi 2< bj 2) . (3.17)
Définition 3.10 (GI((Σ, L, H), Γ)). Le graphe des interactions entre les composants Γ inféré depuis les Frappes de Processus PH = (Σ, L, H) est noté GI(PH, Γ) = (Γ, E+, E−). Dans le
cadre des Frappes de Processus PH ↓ υ1· · · ↓ υn où {υ1, . . . , υn} = Σ \ Γ, alors pour tout
a, b∈ Γ, si ∃ai, aj∈ La, ai ≺a aj,tels que L∗b,ai et L
∗
b,aj satisfont la condition 3.2 : – L∗ b,ai <[]L ∗ b,aj =⇒ a → b ∈ E+; – L∗ b,aj <[]L ∗ b,ai =⇒ a → b ∈ E−;
En conclusion de cette inférence, nous remarquons qu’il existe des cas où un régulateur est marqué à la fois comme ayant une action positive et négative sur un même composant. L’inférence des seuils des interactions n’est pas abordée par cette section.