Les formes flottantes sans génération de dioxyde de carbone

Historiquement, les recherches se sont d’abord focalisées sur des formes sans génération de dioxyde de carbone [Moës, 1993].

Si ces formes permettent une libération prolongée du PA jusqu’à érosion complète de la matrice hydrophile, leur capacité de flottaison diminue au cours du

Seth et Tossounian ont développé un système monolithique matriciel de type HBS (Hydrodynamically Balanced System) (Figure 20). Il était composé d’un mélange de principe actif, d’excipients composant la matrice – ex. polycarbonates, polyacrylate, polyméthacrylate,

polystyrène, huiles végétales hydrogénées - et

d’excipients gélifiants – ex. HPMC,

polysaccharides - insérés dans une gélule. Au

contact du fluide gastrique, cette dernière se dissout et le polymère se gélifie pour former une gangue gélatineuse poreuse assurant la flottaison de la forme tout en maintenant son intégrité [Seth et Tossounian, 1978, 1979].

Figure 20 : Système HBS

temps. Le volume de la gangue est accru par la gélification et le gonflement du polymère tandis que le gain de masse est engendré par le flux aqueux pénétrant à l’intérieur de la forme. Lorsque la masse augmente en plus grande proportion que le volume, la densité augmente progressivement [Moës, 1993]. Afin de résoudre en partie ce problème, il est également possible d’incorporer un excipient gras mélangé à l’hydrocolloïde [Ushimaru et col., 1987]. Leur densité naturellement inférieure à 1 facilite la flottaison. Si cette dernière s’en trouve améliorée dans les premiers moments suivants l’ingestion, ces substances lipidiques n’empêchent aucunement la mise en place de l’équilibre hydrodynamique [Bolton et Desai, 1989]. De plus, les systèmes HBS donnent lieu à une mauvaise reproductibilité de l’effet thérapeutique. Lorsque la masse gélifiée se fragmente dans l’estomac, les portions résultantes ne sont jamais identiques. La surface de contact, et donc la dissolution du PA, varie d’une administration à l’autre

[Goole et col., 2006].

Une autre forme monolithique, de type comprimé, a été décrite plus tard dans la littérature. Ces comprimés contiennent du polypropylène de très faible densité (~0.69) et un agent gélifiant – ex. HPMC, Carbopol®, alginate sodique. Aucun délai de flottaison n’a été observé. Dans de l’HCl 0.1 N, ces comprimés flottent pendant plus de 8 heures tout en prolongeant la libération du PA. Toutefois, de faibles variations dans la quantité incorporée de polypropylène influencent fortement la flottaison et la libération du PA. Ainsi, seulement maximum 30% (m/m) de PA peuvent être introduits dans la matrice

[Streubel A. et col., 2003].

Figure 21 : Comprimés bicouches

Oth et col. ont développé des comprimés monolithiques bicouches – une couche flottante (a) et une couche assurant la libération prolongée (b) - à base de misoprostol (Figure 21). La flottaison, comme la libération, était assurée par un mélange de Méthocel® K4M et K100. Grâce à des études scintigraphiques, il a été démontré, qu’après repas, ce type de système pouvait demeurer dans l’estomac au moins 8 heures.

Toutefois, s’agissant d’une forme monolithique, il n’a pas été formellement établi que cette rétention était bien due à la flottaison. En effet, la taille du comprimé joue également un rôle important dans la rétention gastrique de ce système [Oth et col., 1992 ; Franz et Oth, 1993].

Mitra a également décrit un système flottant multicouche flexible à libération prolongée. Cette forme contient au moins un PA dispersé dans une matrice inerte insoluble dans l’eau. Ce noyau est alors enrobé par un film contenant un agent filmogène insoluble et au moins un polymère hydrophile perméable à l’eau et au PA. Le noyau et l’enrobage sont unis en laissant à leur intersection des poches d’air capables de faire flotter le système [Mitra, 1984].

Hou et col. ont étudié des granules de chitosan contenant de l’indométhacine. Le PA est dissous dans du méthanol avant d’y ajouter le chitosan. Après évaporation du solvant à 60°C, le résidu est redissous dans de l’acide acétique. Le mélange gélatineux obtenu est alors laissé à température ambiante pendant 1 heure avant d’être extrudé. Les granules ainsi obtenus sont encore séchés pendant 8 heures à 50°C. Les essais de dissolution ont démontré que le PA a pu être retenu pendant plus de 8 heures. Toutefois, la gélification du chitosan étant très lente, l’entièreté des granules n’a flotté qu’1 heure après immersion [Hou et col., 1985].

En se basant sur le pouvoir de gélification ionotropique du chitosan lorsqu’il est mis en présence d’un composé multivalent – ex. DOS, TPP – il devient possible d’améliorer les propriétés de flottaison de ce type de granule [Torrado et col., 2004]. Le chitosan peut être lié par réticulation au DOS par extrusion capillaire. S’il s’avère être un procédé simple et efficace, la production s’étend sur une période de plus de 48 heures. Il est possible d’y incorporer entre 30 et 60 % (m/m) de PA. Toutefois, si le temps total de flottaison dépasse 18 heures, quel que soit le milieu de dissolution, la libération du PA ne s’étend pas au-delà de 5 heures [El-Gibaly, 2002].

Des microsphères creuses flottantes (diamètre moyen ~ 450µm), formées par une membrane en alcool de polyvinyle, de dérivés acryliques ou acétate de cellulose sont également abondamment décrites dans la littérature. L’agent filmogène et le PA sont émulsionnés en présence de divers solvants organiques – ex. heptane, chloroforme,

dichlorométhane – qui seront ensuite évaporés pour former des microsphères

[Kawashiwa et col., 1991 ; Thanoo et col., 1993 ; Soppimath et col., 2001].

L’efficacité d’encapsulation du PA dépendra de la quantité initialement présente dans l’émulsion. Les seules données actuellement disponibles semblent montrer que seule une très petite quantité de PA peut être incorporée dans ces systèmes [Murata et col., 2000]. De plus, la teneur en PA conditionnera la taille des microsphères et la vitesse de libération. Cette dernière évoluera proportionnellement à la quantité de PA incorporée et inversement à la taille des microsphères [Deshpande et col., 1996].

Si la durée totale de flottaison atteignait 12 heures, la libération ne se prolongeait que pendant 8 heures [Kawashiwa et col., 1991 ; Thanoo et col., 1993]. Une mesure indirecte du temps de rétention gastrique a également montré une augmentation de la quantité de riboflavine excrétée dans l’urine après administration de microsphères flottantes. Des études scintigraphiques ont permis de visualiser les formes dans l’estomac et ainsi, d’évaluer leur temps de rétention gastrique à 5 heures [Sato et col., 2003, 2004a, 2004b]. Le procédé de fabrication impliquant de nombreuses étapes de séchage et d’analyse de résidus organiques, le développement industriel n’a pas encore été atteint.

Whitehead et col. ont développé des microsphères à base d’alginate calcique. L’alginate sodique précipite en présence d’une solution aqueuse de chlorure de calcium. Après incorporation complète, les microsphères sont séparées de la dispersion et prises en masse dans de l’azote liquide pendant 24 heures à - 40°C [Whitehead et col., 1996]. Ces microsphères flottantes ont ensuite été investiguées sur des sujets volontaires sains. Leur temps de flottaison a été comparé à des microsphères non flottantes par γ-scintigraphie. Le temps de rétention gastrique des microsphères flottantes a été évalué à 5.5 h chez tous les sujets. Ce qui faisait 4.5 h de plus que le temps de rétention obtenu avec les microsphères non flottantes [Whitehead et col., 1998].

Les particules formées sont ensuite prélevées et rincées rapidement à l’eau puis au diéthyl éther. L’étape d’enrobage est réalisée par trempage des microsphères dans une solution d’alginate calcique/PVA suivie d’un séchage au diéthyl éther [Iannucelli et col., 1998a]. Des tests radiologiques ont été réalisés pour évaluer la résidence gastrique de ces formes par rapport à un comparateur non flottant. Après repas, toutes les microsphères d’alginate ont montré un temps de rétention gastrique de 5 heures, soit 2 heures de plus que les non flottantes [Iannuccelli et col., 1998b]. L’impossibilité apparente d’incorporer de grande quantité de PA, ajouté à la méthode de fabrication impliquant l’utilisation de solvants organiques, rend l’exploitation de ces microsphères à base d’alginate calcique très difficile.

Joseph et col. ont décrit une étude où des microsphères contenant du piroxicam ont été administrées à des lapins albinos à jeun. Les courbes plasmatiques ont montré qu’endéans 8 heures, 80% du PA avait déjà été absorbé. L’absorption des 20% restants s’est étalée sur une période de 16 heures [Joseph et col., 2002]. Cet effet de libération initiale très rapide, ajouté à l’absence de données concernant la rétention gastrique des microsphères, ne permet pas de conclure positivement à cette expérience.

Figure 22 : Microsphères flottantes [Hwang et col., 1998]

Iannucelli et col. ont développé des microsphères flottantes composées d’un corps en alginate calcique séparé d’une membrane flexible en alginate/PVA par un compartiment contenant de l’air (Figure 22). Pour ce faire, une solution aqueuse d’alginate sodique est extrudée vers du n-heptane dispersé dans une solution aqueuse de chlorure calcique contenant un tensioactif. Ce milieu est alors mélangé à 1000 rpm pendant 5 min à température ambiante.

Bulgarelli et col. ont développé un autre type de microsphères flottantes. Une solution aqueuse de caséine et de gélatine est ajoutée goutte à goutte à de l’huile minérale préchauffée à 60°C. Cette émulsion est ensuite mélangée pendant 10 min à 500 rpm avant d’être rapidement refroidie à 5°C. Pour former des microsphères solides, de l’acétone est ajouté à la dispersion. Parallèlement, un mélange de caséine et de gélatine est soumis à de faibles pressions (10 mmHg) afin d’évacuer les bulles d’air. Les 2 dispersions sont ensuite homogénéisées dans un mélange eau-acétone-glyceraldéhyde pendant 6 heures à 400 rpm. Les microsphères ainsi formées sont filtrées, lavées à l’acétone (5°C) et séchées à faible pression (10 mm Hg). Elles ont flotté pendant au moins 1 heure dans une solution pH 1.2 et l’entièreté du PA (fluorescéine) était déjà libéré après 2 heures [Bulgarelli et col., 2000].

Ce système nécessité un long temps de préparation, ne permet pas d’incorporer de grandes quantités de PA et fournit une libération trop rapide de ce dernier.

Des microparticules (100-1250 µm) à base d’Eudragit® S et RL, préparées par émulsion-diffusion de solvants, sont également décrites dans la littérature. La méthode de préparation nécessite un mélange éthanol-dichlorométhane. A pH 1.2 et 6.8, des tests de dissolution effectués sur du kétoprofène ont montré que l’entièreté du PA n’était pas libérée avant 24 heures. Or, après 6 heures de test, seulement 60% des microparticules optimalisées flottaient encore dans de l’HCl 0.1 N contenant du polysorbate 20 [El-Kamel et col., 2001]. Il semble donc très difficile d’obtenir un temps de flottaison correspondant au temps nécessaire pour libérer l’entièreté du PA. Comme en présence d’une forme conventionnelle, si la forme quitte l’estomac trop tôt, la quantité de PA résorbée s’en trouvera diminuée. Il peut en résulter une diminution de l’efficacité thérapeutique.

La cinétique de libération du PA peut être modulée en fonction de la courbure des 2 éléments. Ces derniers sont soudés par ultrasons. Aucune étude de flottaison n’a encore été réalisée car ce système n’a pas été développé dans ce but [Losi et col., 2006].