Comme nous venons de le voir, une rétention gastrique accrue et reproductible d’une forme pharmaceutique orale est souvent très difficile à obtenir. L’efficacité des formes à haute densité est étroitement liée à la taille de ces dernières. La fabrication de systèmes expansibles ou gonflants est complexe et ne permet pas de garantir une stabilité suffisante. De plus, leur grande taille pouvant causer des problèmes d’occlusion gastrique et intestinale, leur utilisation s’est souvent limitée à l’usage vétérinaire. Les systèmes magnétiques, peu pratiques, sont presque toujours délaissés par le patient en raison de leur faible compliance. Ainsi, les recherches se sont rapidement focalisées sur le développement de formes flottantes, premières à fournir des résultats satisfaisants. Développés vers la fin des années 70, les systèmes monolithiques présentaient une cible de choix en raison de la simplicité de leur composition et la facilité de fabrication. Malheureusement, soumis au phénomène de « tout ou rien » et à de nombreux problèmes de fragmentation, les études in vivo montrèrent une variabilité importante de l’efficacité thérapeutique. S’ils n’ont pas été abandonnés pour autant, les chercheurs ont ensuite ciblé leurs recherches sur des formes divisées. Les microsphères flottantes fabriquées par évaporation de solvant ne présentent aucun délai de flottaison et peuvent rester à la surface du fluide gastrique pendant plus de 24 heures. Toutefois, leur méthode de fabrication ne permet pas d’incorporer une grande quantité de PA, ce qui limite fortement leur utilisation.
Les mini-comprimés matriciels ont permis de résoudre ce problème. Avec l’augmentation de teneur en PA, le poids total de ces formes a également augmenté par rapport aux microsphères flottantes. De ce fait, ils présentent tous un délai de flottaison plus ou moins important. De plus, pour faciliter la compression, un bon écoulement des poudres est obtenu par granulation humide. Les étapes de séchage et d’essais sur les teneurs en résidu allongent le temps de travail et alourdissent les coûts de production. Des microbilles fabriquées par granulation thermoplastique ont alors été développées. La pelletisation thermoplastique permettait d’obtenir une forme à libération prolongée sans enrobage grâce à des corps gras hautement lipophiles (HLB =
2) jouant le rôle de matrice [Voinovich et col., 2000 ; Hamdani et col., 2003]. Toutefois, si elles ne présentaient aucun délai, leurs faibles forces de flottaison risquaient d’aboutir à un échec en phase finale du développement [Hamdani et col., 2006].
Afin de pallier les différents problèmes précités, des mini-comprimés flottants ont été développés au sein de notre laboratoire. Ces derniers sont composés de granulés fabriqués par granulation thermoplastique. Le principal avantage qu’offre cette dernière par rapport à une granulation humide repose sur le fait que la phase de séchage est supprimée. De ce fait, la consommation d’énergie et donc, le coût financier s’en trouvent diminués. Aucun solvant n’est nécessaire, or ce sont des produits souvent dangereux tant pour l’expérimentateur que pour l’environnement. L’étape consistant à confirmer l’absence de résidus de solvant au niveau du produit fini devient inutile. C’est un procédé rapide – ex. temps total de fabrication des granulés inférieur à une demi-heure - et facile ne comprenant qu’une seule étape. Il est possible de granuler un grand nombre de composés dans une large gamme de concentrations. L’incorporation de substances instables en milieu aqueux devient également possible [Schaefer, 1990]. De plus, des études antérieures ont montré la possibilité de la transposer à l’échelle industrielle
[Hamdani, 2005].
La reproductibilité du procédé de fabrication des mini-comprimés est facilement vérifiable. Ainsi, contrairement aux microbilles, chaque unité peut être analysée et discriminée selon des normes fixées au préalable. La compression permet donc d’obtenir un diamètre, une masse, une dureté et une surface reproductibles. De plus, les paramètres de fabrications étant fixés, ces caractéristiques physiques restent identiques pour chaque lot de production.
Les mini-comprimés développés se composent d’au minimum un PA, un agent liant gras à faible plage de fusion et d’un mélange effervescent. Contrairement à de nombreuses formes divisées flottantes, les compositions quantitative et qualitative peuvent être facilement modulables. Ainsi, il est possible d’incorporer divers PA – seuls
(ex. riboflavine, ciprofloxacine, levodopa) ou en association (ex. levodopa-carbidopa) - des
proportions en PA, agent liant et mélange effervescent peuvent varier tout en préservant la libération prolongée et la flottaison des mini-comprimés [Goole et col., 2007, 2008a, 2008b, 2008c]. Il est possible d’incorporer plus de 60% (m/m) en PA, ce qui est largement supérieur aux valeurs obtenues avec des microsphères [Ichikawa et col., 1991] ou des microbilles [Hamdani et col., 2006]. Contrairement aux formes matricielles lipidiques, l’agent liant gras n’est pas introduit pour assurer la libération prolongée du PA. Une petite quantité – 12% (m/m) - suffit à provoquer la granulation. Cette faible proportion évite un surmouillage des poudres lorsque la plage de fusion est atteinte. La granulation devient plus facilement contrôlable et donc, plus reproductible. La génération continue du dioxyde de carbone assure une flottaison stable pendant une période prolongée. Il évite en effet la diminution progressive des forces de flottaison observée avec des formes ne générant pas de dioxyde de carbone. Ces dernières voient leur prise en masse augmentée lorsqu’elles atteignent l’équilibre hydrodynamique. L’augmentation de volume engendré par la gélification du polymère ne parvient alors plus à compenser l’afflux d’eau à l’intérieur de la forme et la densité augmente. Le dioxyde de carbone formé peut être retenu soit par un agent gélifiant, soit par un enrobage élastique. Ces derniers permettront également d’assurer la libération prolongée du PA. De plus, l’utilisation d’un enrobage barrière ou d’un agent gélifiant possédant un important degré de polymérisation permet d’éviter le burst effect généralement rencontré avec des formes divisées [Hamdani et col., 2002].
Notre but est donc de développer et d’aboutir à une forme flottante divisée, capable de flotter endéans 10 min et pendant une période de temps au moins égale à celle correspondant à la libération totale du PA. Connaissant les profils de flottaison d’un système HBSTM[Goole et col., 2007] et ceux des microbilles flottantes [Hamdani et col., 2006], la formulation des mini-comprimés sera optimalisée afin d’obtenir des forces de flottaison supérieures et plus stables. Il est également important d’obtenir une forme robuste dont les propriétés de flottaison et de libération du PA seront très peu dépendantes de l’agitation ou du pH. Nos mini-comprimés devront présenter un temps de résidence gastrique accru, au moins égal à celui de la spécialité commerciale Prolopa® HBS 125.