Formes cliniques :

3-1) Les formes frustes : sont marquées par une asthénie chronique de diagnostic difficile, des cas d’hyperpigmentation isolée peuvent figurer comme l’illustre cette observation d’une jeune fille tunisienne âgée de 15 ans, sans antécédents particuliers, consultait pour l’installation depuis 4 mois d’une pigmentation cutanée des zones photo-exposées avec notion de photosensibilité. La patiente ne rapportait pas d’asthénie, pas d’altération de l’état général ou de troubles du cycle menstruel. L’examen montrait une pigmentation diffuse du visage, de la face dorsale des mains, des pieds et des plis de flexion palmaires, ainsi que des macules pigmentées des paumes et des plantes, de la langue et de la muqueuse jugale. Les ionogrammes sanguin et urinaire étaient sans anomalies. La cortisolémie de base était basse, l’ACTH plasmatique était élevée et le test au synacthène était négatif. Le diagnostic d’une maladie d’Addison a

antithyroïdiens sans anticorps anti- nucléaires ni anti-surrénaliens. La patiente a été traitée par hydro- cortisone à la dose de 40 mg/j, avec une nette amélioration. Chez cette patiente, malgré l’absence de signes généraux et l’existence d’une mélanodermie isolée, une maladie d’Addison a été recherchée devant la localisation de la pigmentation aux régions découvertes et aux plis de flexion, ainsi que la présence de tâches ardoisées de la muqueuse buccale. Les dosages hormonaux ont confirmé ce diagnostic. Les désordres électrolytiques n’ont pas été notés dans ce cas ; le diagnostic de maladie d’Addison aurait pu alors rester méconnu et n’aurait été fait que devant un tableau d’insuffisance surrénale aiguë. Chez cette patiente, le bilan tuberculeux était négatif et la cause était probablement auto-immune devant la présence d’anticorps antithyroïdiens. Devant une pigmentation persistante des zones photo-exposées, même isolée, il est important d’évoquer la maladie d’Addison et de procéder aux explorations hormonales pour éviter l’insuffisance surrénale aiguë. (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33), (34).

3-2) Les formes non-pigmentées sont le fait des sujets blonds ou roux. Les sujets porteurs d'une pigmentation raciale risquent de voir leur diagnostic longtemps méconnu.

3-3) Les formes infra-cliniques : Dans une étude récente (2012) des maladies surrénaliennes cliniques. le cas de la maladie d’Addison infra-clinique a été traité : La maladie d’Addison infra-clinique est définie par la présence d’anticorps anti 21-hydroxylase sans symptomatologie clinique. Elle évolue plus volontiers vers la phase clinique chez les sujets jeunes, de sexe masculin, ayant un taux élevé d’anticorps et présentant une fonction surrénalienne initialement altérée. Un dosage de l’ACTH, de la rénine

plasmatique active, du cortisol basal et après synacthène permet de discerner les sujets à risque faible ou élevé et donc d’instaurer un suivi approprié.(35),(36),(37),(38).

Figure 21 : stades de la maladie d’Addison infra-clinique

3-4) Les formes aigues : complication redoutable survenant lors : .d’un accident évolutif d’une insuffisance surrénale chronique : —cas le plus fréquent

— peut révéler la maladie : déclenchée par un stress : accident intercurrent, intervention chirurgicale etc.

— souvent conséquence d’une erreur thérapeutique : régime sans sel abusif, prise de diurétiques, non adaptation des doses au cours d’un stress, ou interruption du traitement

.d’hémorragie des surrénales — sous traitement anticoagulant

— lors d’infection sévères, notamment septicémie à méningocoques (syndrome de Waterhouse-Frederichsen)

.d’infections graves, par nécrose sans hémorragie — des cas d’IS ont été rapportés au cours du SIDA — septicémies à levures

.d’un bloc enzymatique complet : Le bloc enzymatique complet en 21 hydroxylase se révèle à la naissance par une insuffisance surrénale aiguë avec perte de sel (syndrome de Debré-Fibiger) et un pseudo hermaphrodisme chez la fille.

a) clinique :

— Déshydratation extracellulaire majeure, avec collapsus cardio vasculaire, pli cutané

— Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales pouvant réaliser un tableau pseudo chirurgical, trompeur.

— Fièvre, d’origine centrale ou due à une infection surajoutée (qui peut être le facteur déclenchant)

— Douleurs musculaires diffuses

— Troubles neuropsychiques : confusion, délire, obnubilation.

b) biologie :

—Ionogramme sanguin, et urinaire si possible (sur échantillon) : hyponatrémie, hyperkaliémie, fuite sodée urinaire.

— Glycémie basse, élévation de l’urée sanguine par insuffisance rénale fonctionnelle

— Un prélèvement sanguin sera effectué pour dosage du cortisol, dont l’effondrement dans cette situation de stress viendra ultérieurement confirmer le diagnostic. Un test au Synacthène pourra être réalisé une fois la période aiguë passée.

Il ne faut pas attendre le résultat des examens complémentaires pour traiter. Même en cas de doute, il ne faut pas hésiter à instituer la réanimation

hydro-électrolytique et l’hormonothérapie : des erreurs par excès sont préférables à des erreurs par défaut. (1)

4-Diagnostique étiologique :

Les causes d’insuffisance surrénale basse :

Le diagnostic étiologique de l’ISB est basé sur une démarche bien codifiée reposant sur une synthèse des informations anamnéstiques orientant les examens complémentaires.la TDM surrénalienne est actuellement d’un très grand apport à ce niveau ou elle permet en fonction de l’aspect des images retrouvées d’éliminer certaines causes ou d’en suspecter d’autres. Chez l’adulte l’origine auto-immune est au premier plan. Le tableau chez l’enfant est dominé par les causes génétiques.

Le tableau ci-dessous montre les aspects étiologiques de l’ISB dans notre série en comparaison avec la série de Columbia-Presbyterian Medical Center et une série marseillaise (Figure 22)

4-1) Chez l’adulte :

En dehors des causes iatrogènes faciles à identifier, la mise en évidence d’une atteinte primitive des glandes surrénales va conduire à la réalisation d’un scanner abdominal. Cet examen peut retrouver des surrénales atrophiques, calcifiées ou de grande taille.

4-1-1) glandes atrophiques :

a) Origine auto-immune : rétraction corticale : C’est la cause la plus fréquente d’insuffisance surrénalienne primitive acquise. Elle représente environ 70 % des cas observés dans les pays industrialisés. Sur le plan histopathologique, elle se traduit initialement par une infiltration lymphocytaire importante de la corticosurrénale. L’insuffisance surrénalienne se manifeste cliniquement lorsque la rétraction corticale intéresse plus de 90 % du cortex. Cette infiltration lymphocytaire initiale témoigne de l’implication de l’immunité cellulaire dans son processus physiopathologique. Des phénomènes d’immunité humorale sont aussi mis en jeu avec production d’auto-anticorps dirigés contre trois enzymes impliquées dans la stéroïdogenèse et associées au cytochrome P450 (CYP) : la 21-hydroxylase (CYP21A), et dans une moindre mesure la 17a-hydroxylase et l’enzyme de clivage de la chaîne latérale du cholestérol (CYP450SCC)(16, 39). L’installation du déficit surrénalien est progressive.

Premièrement il est nécessaire de poser le diagnostic d’ISB. La 2 ème étape consistera a définir la nature auto-immune du processus ; quoiqu’il n’existe pas de critères diagnostic actuellement établis. Il faudra initialement exclure les diagnostics differentiels, comme la tuberculose, l’HIV, la prise ce certains médicaments et les désordres génétiques. Après avoir éliminer ces causes il est important de réaliser un scanner des glandes surrénales ;l ’observation de glandes hypertrophiques rend le diagnostic de la forme auto-immune moins probable. Inversement, la présence d’auto-anticorps anti surrénaliens ou dirigés conte les enzymes stéroides confirme pratiquement le diagnostic. Alternativement, en l’absence de ces anticorps et avec la présence de pathologies auto-immunes concomitantes, on parle d’un diagnostic fortement probable. (40),(41),(42),(43),(44),(45),(46),(47). Dans notre série 2 cas d’AAD ont été rapportés en plus d’un cas d’AAD probable selon les critères diagnostiques proposés pour la maladie d’Addison auto-immune. (Figure 23).

L’insuffisance surrénalienne auto-immune peut être isolée ou, dans environ 50 % des cas, associée à d’autres affections auto-immunes endocriniennes ou non endocriniennes dans le cadre de polyendocrinopathies. Dans ce contexte, on note une nette prédominance féminine ; dans notre série les 3 cas de PEAI type 2 qui ont été rapportés sont des femmes, alors que l’insuffisance surrénalienne isolée concerne plus volontiers les hommes, tout au moins au cours des deux premières décennies .Au-delà de 30 ans, la prédominance redevient de nouveau féminine. (1 patient sur les 3 patients de notre étude présentant une AAD est un homme agé de 55, les 2 autres patients sont de sexe féminin et sont agées de 26

Deux grands types de polyendocrinopathies auto-immunes avec atteinte surrénalienne ont été décrits : les types I et II.

La polyendocrinopathie de type I ou syndrome APECED (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermaldystrophy) est exceptionnelle, sauf dans certains groupes ethniques où sa prévalence peut atteindre 1 pour 9 000 individus (Juifs iraniens, Finlandais, Sardes). Il s’agit d’une maladie monogénique de transmission autosomique récessive liée à des mutations du gène AIRE-1 (autoimmune regulator-1) situé sur le bras long du chromosome 21, en 21q22.3.Plusieurs mutations ont été décrites sans corrélation génotype- phénotype. Le syndrome APECED a été initialement défini par l’association d’une candidose cutanéo-muqueuse chronique, d’une hypoparathyroïdie et d’une insuffisance surrénalienne primitive (triade de Whitacker). La candidose chronique est habituellement la première manifestation clinique. Dans la série finlandaise, on la retrouve chez 16 % des patients âgés de 1 an. À 30 ans, 97 % des patients sont atteints. L’hypoparathyroïdie est la deuxième atteinte à se manifester : 33 % des patients de 5 ans et 80 % des patients de 30 ans dans la même cohorte. Le déficit surrénalien se constitue plus tardivement, entre 5 et 15 ans, avec une prévalence de 40 % à 10 ans et de 78 % à 30 ans. D’autres affections peuvent être associées : des atteintes auto-immunes endocriniennes (hypogonadisme primitif dans environ 60 % des cas, hypothyroïdie et exceptionnellement diabète de type I dans 18 % des cas ou hypophysite), des atteintes auto-immunes non endocriniennes (anémie de Biermer, malabsorption intestinale, hépatite auto-immune, kératoconjonctivite, alopécie, vitiligo) et enfin une dystrophie des tissus d’origine ectodermique (hypoplasie de l’émail dentaire, dystrophie ponctuée des ongles, dépôts calciques tympaniques). La

prévalence de l’ensemble de ces atteintes augmente avec l’âge chez un sujet donné. Classiquement, le diagnostic est établi sur la présence chez un même patient de deux des trois atteintes de la triade de Whitacker. Cependant, dans la série finlandaise, seulement 22 % des enfants atteints de moins de 5 ans répondaient à ce critère. Par ailleurs, chez 11 % des patients, le syndrome APECED se manifestait initialement par une atteinte dite mineure (hépatite, kérato-conjonctivite, etc.) avec une médiane d’attente de 1,7 an pour qu’apparaisse un des trois composants de la triade. Il semble donc plus logique de considérer l’ensemble des constituants du syndrome APECED, le diagnostic étant posé lorsque deux d’entre eux sont dépistés avant 30 ans. Le dosage d’anticorps anti-interféron c, lorsqu’il est techniquement réalisable, est une aide au diagnostic puisque sa présence associée à une manifestation mineure suggère fortement le diagnostic d’APECED.

La polyendocrinopathie de type II est plus fréquente que le syndrome APECED, avec une prévalence de 1 pour 20 000 individus. Elle touche plus volontiers les femmes et débute à l’âge adulte. Elle comporte une insuffisance surrénlienne primitive associée à une dysthyroïdie auto-immune (le plus souvent une hypothyroïdie auto-immune mais aussi une maladie de Basedow) et/ou un diabète de type I. L’association maladie d’Addison-hypothyroïdie définit le syndrome de Schmidt. L’insuffisance surrénalienne précède en général les autres atteintes qui incluent également un hypogonadisme périphérique et une gastrite auto-immune avec anémie de Biermer, l’alopécie et le vitiligo étant moins fréquents. La polyendocrinopathie auto-immune de type II peut être sporadique ou familiale. Il s’agit dans ce dernier cas, d’une affection

Les génotypes humanleukocytesantigenes (HLA) à plus haut risque de développer une insuffisance surrénalienne sont les génotypes HLA-DR4-DQ8/HLA- DR3-DQ2 et HLA-DRB*0404. Le gène de classe I, MIC-A (MHC class I chain-related A), est également un facteur important de susceptibilité à cette affection. (16), (48),(49),(50).

Figure 23 : Les critères diagnostiques proposés pour la maladie d’Addison auto-immune.

b) l’adrénoleucodystrophie et l’adrénomyéloneuropathie :

L’adrénoleucodystrophie (ALD) est une maladie génétique neuro-dégénérative sévère. Sa transmission est liée à l’X. Son incidence est de 1/20 000 garçons. Elle se caractérise par une accumulation d’acides gras à très longue chaîne (nombre de carbones supérieur à 22) dans le cerveau, la moelle épinière,

les surrénales, les testicules, le plasma et les fibroblastes. Elle associe ainsi une démyélinisation du système nerveux central et périphérique, et une insuffisance surrénalienne primitive. L’accumulation des acides gras à très longue chaîne résulte d’une anomalie de leur b-oxydation peroxysomale. Le gène responsable est dénommé ABCD1.

L’affection se présente sous deux phénotypes : l’ALD qui débute dans l’enfance, et l’adrénomyéloneuropathie (AMN) qui se déclare plus tardivement à l’adolescence et l’âge adulte.

L’AMN est le phénotype le plus fréquent. Il concerne 60 % des hommes porteurs d’une mutation du gène ABCD1 et également 50 % des femmes conductrices hétérozygotes. Les premiers symptômes apparaissent entre l’âge de 20 et50 ans ; (1 cas d’AMN a été rapporté dans notre série, de sexe masculin

et agé de 45 ans) avec un pic entre 20 et 30 ans chez les hommes. Chez les

femmes conductrices hétérozygotes, la symptomatologie débute après 40 ans. L’AMN se caractérise par l’apparition d’une parésie spastique progressive associée à des troubles de l’équilibre et des troubles urinaires ;( notre patient a

présenté une paraparésie des membres inférieurs, une difficulté de la marche et une incontinence urinaire). Une neuropathie périphérique peut

volontiers s’y associer. Une atteinte cérébrale démyélinisante survient dans un second temps chez 35 % des hommes atteints. Une femme conductrice hétérozygote ne développe en revanche pas d’atteinte centrale. Il existe également un hypogonadisme primaire dans un nombre non négligeable de cas masculins.

L’insuffisance surrénalienne primitive est présente 70 % des adultes ayant une atteinte neurologique. Elle peut également, chez l’enfant comme chez l’adulte, être la première manifestation de la maladie. Le déficit sécrétoire intéresse majoritairement la sécrétion de cortisol. La fonction minéralocorticoïde n’est affectée secondairement que dans un tiers des cas. Chez l’adulte, il s’agit de la deuxième étiologie après l’origine auto-immune.

Le diagnostic de certitude repose sur le dosage des acides gras à très longue chaîne dans le plasma. Ce dosage permet d’identifier 100 % des garçons ou hommes atteints. Il permet également le diagnostic de 95 % des femmes conductrices.

Une femme peut donc être conductrice et avoir des taux plasmatiques normaux d’acides gras à très longue chaîne. La recherche de mutation du gène ABCD1 n’est utile au diagnostic que pour identifier avec certitude les femmes à risque d’être conductrices.(51),(52).

c) La tuberculose :

Elle concerne environ 20 % des cas de maladie d’Addison dans les pays industrialisés.

Elle est due à une localisation du BK (bacille de Koch) dans les surrénales suite à une dissémination hématogène. Elle ne devient habituellement parlante que plusieurs années après la première localisation de la tuberculose.

Dans les séries autopsiques, la fréquence des atteintes surrénaliennes chez les patients tuberculeux peut atteindre 6 % . Le bacille de Koch est responsable d’une destruction caséeuse progressive du cortex surrénalien, surtout chez des sujets transplantés ou immunodéprimés.

Des examens complémentaires peuvent être proposés : ● l’ASP (abdomen sans préparation) peu sensible

● la TDM surrénalienne (+++) : les surrénales sont augmentées de taille à la phase initiale puis après environ 3 ans s’atrophient et se calcifient dans 50 % des cas

●la radiographie du thorax et le scanner thoracique montrent des signes de tuberculose, éventuellement au stade de séquelles.

● un bilan des différentes localisations de la tuberculose est indispensable.

● Le traitement antituberculeux ne permet malheureusement pas dans la majorité des cas le retour à une fonction surrénalienne normale .Par ailleurs, la rifampicine, couramment utilisée dans ce contexte, est un puissant inducteur enzymatique qui augmente le catabolisme de l’hydrocortisone. En conséquence, dans cette situation, il faut doubler, voire tripler la posologie de la substitution en glucocorticoïdes. (53)

Figure 24: Aspect scanographique d’une insuffisance surrénalienne primaire par atteinte tuberculeuse des surrénales. Calcifications au sein d’un abcès tuberculeux à

4-1-2) l’Hypertrophie bilatérale des surrénales :

Deux volumineuses glandes surrénales amènent à envisager les diagnostics suivants :

a) Atteinte tuberculeuse surrénalienne récente :

la TDM représente un critère important dans les indications du traitement antituberculeux ,parfois difficile à poser en l’absence d’un foyer « évolutif »:la présence d’une hypertrophie surrénalienne associée ou non à la positivité des réactions cutanées tuberculiniques, en l’absence d’autres affections (métastases, histoplasmose…)doit faire instituer un TRT anti-bacillaire. ce d’autant qu’une restitution de la fonction surrénalienne est parfois possible.(54)

b) Au cours de l’infection par le VIH :

Elle survient habituellement à un stade avancé de la maladie( SIDA).

L’insuffisance surrénalienne primitive est présente chez moins de 10 % des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). En revanche, l’insuffisance surrénalienne dite de « réserve » est plus fréquente et se définit par une cortisolémie de base normale mais ne s’élevant pas suffisamment après injection de 250 µg de Synacthène®.

Plusieurs causes d’ISB au cours du sida sont décrites :

● la localisation surrénalienne d’une infection opportuniste (CMV ++, toxoplasmose, BK ou mycobactérie atypique, cryptococcose ou histoplasmose) Des signes d’infections opportunistes des surrénales ont été retrouvés au cours d’autopsies chez 40 % à 90 % de patients

● la localisation maligne des surrénales : (métastase d’un sarcome de kaposi)

● l’utilisation de différentes thérapeutiques dans ce contexte: kétoconazole, rifampicine…

Il faut faire attention en cas de dénutrition avec une hypoprotidémie importante car le dosage du cortisol plasmatique qui mesure le cortisol total (c’est-à-dire le cortisol lié à la CBG plus le cortisol libre, biologiquement actif) peut faire sous-estimer la fonction surrénalienne. Le diagnostic d’insuffisance surrénale dans ce contexte devra être confirmé par une évaluation du cortisol libre et nécessite un avis spécialisé.( 16,55)

c) Infections mycotiques :

Des infections systémiques mycotiques rares telles que l’histoplasmose, la coccidioïdomycose, la blastomycose et la cryptococcose qui peuvent être à l’origine d’une insuffisance surrénalienne primitive dans les pays endémiques ou encore au cours du sida. Les surrénales apparaissent alors augmentées de volume et sont volontiers le siège de calcifications. Un traitement antifongique spécifique peut permettre une normalisation de la fonction surrénalienne.

d) métastases :

Les métastases bilatérales : La destruction métastatique des surrénales ne représente que 2 % de l’ensemble des causes de déficit surrénalien primaire. Dans les séries autopsiques, on retrouve des métastases surrénaliennes chez 40 % à 60 % des patients porteurs d’un cancer du sein ou du poumon, 30 % des patients avec un mélanome malin, et 15 % à 20 % des patients atteints d’un cancer du côlon ou de l’estomac. Le scanner montre deux masses surrénaliennes

: le primitif est le plus souvent facilement retrouvé (scanner thoraco-abdominal, fibroscopie bronchique, etc.) ; notre patient N°2 a bénéficié d’explorations exhaustives à la recherche du cancer primitif de ses métastases surrénaliennes mais sans résultats, c’est la biopsie surrénalienne qui a tranché de l’origine pleuro-pulmonaire de ce primitif. En cas de doute, la biopsie surrénalienne peut aider (mais attention, car avant une biopsie surrénalienne il faut avoir formellement éliminé un phéochromocytome). (56,57)

4-1-3) Autres causes surrénaliennes :

Ces autres causes sont :

●iatrogènes : la surrénalectomie bilatérale : indiquée dans le traitement d’un syndrome de cushing sévère ou à la suite de métastases surrénaliennes bilatérales ; notre patient N°4 a bénéficié d’une surrénalectomie bilatérales dans le cadre d’un syndrome de cushing paranéoplasique.

Le kétoconazole (Nizoral®) : d’utilisation en cas de candidoses cutanéo-muqueuses, dans le traitement du syndrome de cushing, et celui du cancer de la prostate ; est en rupture depuis 2 ans.

Les anticortisolique de synthèse (Op’DDD : Lysodren®), l’étomidate, l’aminoglutéthimide, le suraminel, la phénytoïne, la rifampicine et les barbituriques sont aussi responsables d’ISB.

● tumeurs primitives bilatérales : lymphome ● maladie infiltrative : sarcoïdose, amylose…

● causes vasculaires : nécrose des surrénales à l’occasion d’un état de choc, thrombose des veines surrénaliennes…

● Blocs surrénaliens de révélation tardive: L’HCS liée à un bloc enzymatique surrénalien peut se révéler à l’âge adulte. Le problème n’est alors plus celui d’un déficit surrénalien qui est soit mineur soit absent.

4-2) Chez l’enfant :

L’insuffisance surrénale est rare et les causes génétiques sont de loin les plus fréquentes.

4-2-1) L’hyperplasie congénitale des surrénales

L’hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) traduit une anomalie de la stéroïdogenèsepar déficit enzymatique sur la voie de synthèse du cortisol. Le déficit affecte une des six enzymes impliquées dans la transformation du cholestérol en cortisol. Le défaut de sécrétion de glucocorticoïdes est donc constant dans tous les cas. Par levée du rétrocontrôle négatif exercé normalement par le cortisol sur la sécrétion corticotrope résulte une hypersécrétion d’ACTH, responsable du caractère hypertrophique des glandes surrénales. Tous ces déficits sont liés à des anomalies génétiques à transmission autosomique récessive qui se révèlent essentiellement à la naissance ou en