Formes circulantes et protéines de liaison :

Après sa libération dans le plasma, GH subit des transformations liées en particulier à sa liaison à des protéines, à des récepteurs et à la dégradation à vitesse variable des divers variants. L'association aux protéines de liaison intervient de façon massive puisque 45% de la forme 22k et 20% de la forme 20k sont complexés en 10 à 15 minutes après leur sécrétion.

Les protéines de liaison de GH (BPs) ont été décrites :

La protéine de liaison dite de haute affinité, dont le poids moléculaire est évalué à 55-60 kD, se lie principalement à la forme 22 kD ; elle a une similitude structurelle avec le domaine extramembranaire du récepteur de GH.

Schéma 5 : L'hormone de croissance (GH), représentée ici par les carrés bleus, existe dans le

sang circulant sous plusieurs formes, libre et liée à des protéines, qui sont en équilibre. Les

insulin-like growth factors (IGF) existent également sous forme libre et sous forme liée à des

protéines porteuses spécifiques. GH-R : récepteur de la GH. GHBP : GH-binding protein. ALS : sous-unité acide-labile. IGFBP : IGF-binding protein. 2-MG : 2-macroglobuline.

5- Actions physiologiques :

L'effet le plus spectaculaire de GH est exercé sur la croissance du squelette et des tissus. Tous les effets reliés à la croissance sont indirects, médiés par la somatomédine IGF-I. Les effets exercés par GH sur le métabolisme des lipides

et des glucides sont directs, médiés par des récepteurs au sein des organes cibles⁴⁷.

● Effets indirectes :

→ Mécanisme :

Bien que la GH ait des effets métaboliques directs, elle exerce cependant la majorité de ses effets somatogéniques en stimulant la production d’IGF-1(appelée antérieurement somatomédineC). Le foie est la principale source d’IGF-1 et est produite localement par la plupart des tissus par voie autocrine et paracrine.

La GH est sécrétée de façon pulsatile. Après fixation à un récepteur, elle induit la production par le foie d’IGF-1 (insulin-like growth facteur). L’IGF-1 à son tour régule la sécrétion de la GH au niveau hypothalamo-hypophysaire par un mécanisme de feed-back. L’IGF-1 a une action endocrine par voie générale et une action locale par voie autocrine et paracrine ^48.

Somatostatine GHRH - + Hypophyse + GH - Tissu périphérique - Foie

-

IGF-1 action locale autocrine IGF-1 circulant et paracrine

Schéma 6 : régulation de la synthèse de l’IGF-1

→ Effets :

a- Sur la croissance du squelette :

L'hormone de croissance est un agent régulateur principal de la croissance staturale post-natale. L'existence d'une relation entre l'hypophyse et la croissance a été montrée par Aschner, au début de ce siècle, puis par Evans et Long qui rapportèrent en 1921 l'accélération de croissance provoquée par l'administration d'extraits d'hypophyse bovine chez le rat normal. A l'opposé, l'hypophysectomie, réalisée par Dott et Fraser, entraîne une réduction de l'épaisseur des cartilages

épiphysaires que répare l'administration d'extraits hypophysaires. Dès lors, la détermination de l'épaisseur du cartilage tibial devint la base de l'évaluation de l'activité biologique somatotrope in vivo.

Au niveau du cartilage de croissance :

L'hormone de croissance agit en régulant la différenciation en préchondrocytes et la multiplication des chondrocytes.

L'administration de GH, au niveau du cartilage de conjugaison tibial, stimule la croissance ipsilatérale et l'épaisseur du cartilage ⁴⁹, de la même manière que l'administration d'IGF-I. L'adjonction d'anticorps contre IGF-I à une perfusion locale de GH abolit les effets ^50. Il apparaît donc que GH et IGF-I agissent directement, in vivo, pour stimuler les chondrocytes.

Les chondrocytes présentent des récepteurs pour GH et IGF-I, dont le nombre évolue avec l'âge du sujet et avec leur localisation au sein des différentes zones du cartilage, les cellules les plus jeunes ayant la plus forte concentration de récepteurs de GH. GH et IGF-I agissent différemment au niveau du cartilage, GH stimulant les cellules progénitrices et IGF-I stimulant les cellules plus différenciées⁵¹.

la formation osseuse. A l'instar de GH, IGF-I accroît ces marqueurs dans les milieux de culture. Donc l'action de GH au niveau des cellules osseuses est probablement médiée par IGF-I, car elles sont capables de produire ce facteur de croissance après leur exposition à GH.

In-vitro, les deux marqueurs sus-cités augmentent dans le plasma au cours de traitements par GH. De plus la GH agit sur le métabolisme phosphocalcique en augmentant l'absorption intestinale de calcium et de phosphate, en interagissant sur la production de 1,25-(OH)2 D3, et en augmentant la sensibilité intestinale.

b- Sur la croissance et la différentiation tissulaire :

L'hormone de croissance agit sur la croissance et la différenciation de nombre de tissus. Nous nous intéresserons à ses effets sur le rein, les glandes génitales et les cellules sanguines.

Effet sur le rein :

L'élévation aiguë ou chronique de la concentration plasmatique de GH, chez l'homme, s'accompagne d'une augmentation du flux plasmatique rénal et de la filtration glomérulaire, n'apparaissant qu'après 5 à 24 heures, contemporaine de l'accroissement d'IGF-I plasmatique ⁵².

Effets sur le testicule :

Le rôle de GH sur la fonction testiculaire est suggéré par le fait que chez l'homme, comme chez l'animal, un déficit isolé en GH s'accompagne d'un retard pubertaire et d'une réponse pauvre à la stimulation par les gonadotrophines. Chez l'homme, le traitement par GH accélère la survenue de la puberté ^53. L'effet

exercé par GH sur le développement de la réponse des cellules de Leydig semble médié par IGF-I ^54.

Effets sur l’ovaire :

L'administration de GH à des rates hypophysectomisées augmente la réponse stéroïdogénique à FSH ⁵⁵, augmente le nombre des récepteurs pour LH dans la granulosa et la production de progestérone in vitro. Par ailleurs, IGF-I est douée des mêmes propriétés de synergie avec FSH. Ces effets de maturation ovarienne peuvent être attribués à IGF-I circulante ou ovarienne d'autant que GH, in vitro, accroît la production ovarienne d'IGF-I ⁵⁶ ; l'effet endocrine et

paracrine d'IGF-I sur le développement ovarien est donc fortement présumé.

GH, système immunitaire et hématopoïèse :

L'hormone de croissance est impliquée dans la différenciation des cellules souches en érythrocytes et granulocytes. En présence de « granulocyte/macrophage colony- stimulating factor » (GM-CSF), GH et IGF-I augmentent le nombre de colonies de granulocytes ⁵⁷ ; cet effet est totalement bloqué par un anticorps anti-récepteur d'IGF-I. Il est donc suggéré que l'effet de GH sur la différenciation des cellules myéloïdes est médié sur un mode paracrine, à l'instar d'autres mécanismes exposés précédemment. L'hormone de

c- Effet sur l’anabolisme protéique :

L'effet anabolique de GH a été montré chez l'homme dans différentes situations:

Chez l'homme présentant un déficit en GH, la masse maigre et tout particulièrement la masse musculaire sont diminuées avant le traitement et augmentées de manière significative au cours de traitements au long cours avec GH ⁵⁹.

Chez le sujet en situation de dénutrition, l'administration de GH s'accompagne d'une réduction de la perte pondérale et azotée par comparaison à des patients placés dans les mêmes conditions nutritionnelles et recevant un placebo ⁶⁰.

L'utilisation de perfusions d'acides aminés essentiels marqués avec des isotopes stables, réalisées au cours d'études cliniques chez des patients en situation de déperdition protéique, démontre que GH contribue à restaurer la balance azotée par l'augmentation de la synthèse protéique sans influer sur le catabolisme. L'effet de GH sur la synthèse protéique s'exerce essentiellement par l'intermédiaire d'IGF-1 ; de plus, l'hyperinsulinisme induit par GH peut être responsable également d'un effet de stimulation de la synthèse protéique.

● Effet direct : → Mécanisme :

La GH se lie directement au niveau des récepteurs situés dans les organes cibles. L’action directe de la GH est de type anti-insulinique en favorisant la lipolyse au niveau des tissus adipeux.

→ Effet sur le métabolisme des glucides et des lipides

On considère que GH agit directement sur le métabolisme des glucides et des lipides parce que les mêmes effets sont observés in vitro et in vivo. Nous décrirons les effets de GH in vivo, tout particulièrement chez l'homme ⁶¹.

D'une manière comparable à ce qui est observé in vitro, l'administration de GH induit des effets précoces dits insulino-semblables et des effets plus tardifs de type anti-insuline.

Les enfants présentant un déficit en GH présentent très rapidement après une injection de GH une diminution modeste et transitoire (moins d'une heure) de la glycémie et des acides gras libres. Cet effet dit insulino-semblable n'est pas observé chez le sujet intact et il n'a probablement pas de rôle physiologique car le caractère pulsatile de la sécrétion de GH génère des périodes réfractaires pour cet effet.

L'administration prolongée de GH à des enfants déficients en GH (ou à des animaux hypophysectomisés) augmente la glycémie à jeun et la production hépatique de glucose, les concentrations circulantes d'insuline et la réponse insulinique à la stimulation par le glucose, l'arginine, le glucagon et le tolbutamide ; elle réduit (inconstamment) la

6- Régulation :

La genèse du rythme sécrétoire de GH est sous la dépendance de deux facteurs hypothalamiques, spécifiques de l'inhibition (somatostatine = SRIH) et de la stimulation (somatocrinine = GRF ou GH-RH) de la libération de l'hormone de croissance.

- La somatostatine a été isolée à partir d'hypothalamus ovins. Cette hormone est produite principalement par l'hypothalamus et le pancréas. Elle a un rôle inhibiteur sur la sécrétion de GH, de l'insuline, du glucagon en particulier.

- La somatocrinine ou GH-RH (« growth hormone-releasing hormone ») a été isolée à partir de tumeurs pancréatiques réséquées chez des patients acromégales. Elle induit chez l'homme une stimulation de la libération de GH ; elle est utilisée pour l'exploration directe de la sécrétion somatotrope⁶².