La DHEA :

1- Fabrication de la DHEA :

Deux procédés de fabrication existent, l'un par hémi-synthèse, qui est le plus utilisé, l'autre par synthèse totale à partir de l’acide acétique.

a- Hémi synthèse de la DHEA :

La méthode par hémi-synthèse consiste à extraire à partir d'une source végétale, la dioscorea villosa ou encore yam (plante de la famille des ignames ou "patate douce "), de la diosgénine, molécule de la famille des sapogénines. Cette molécule pourrait également être extraite d'autres sources végétales, mais le yam en est le plus richement doté. La diosgénine constitue donc la matière première de la DHEA. Elle subit ensuite certaines transformations enzymatiques pour

avoir à utiliser des tonnes d'igname et d’autre part d’obtenir un produit plus fiable quand à sa pureté⁸⁶.

2- Synthèse du 7-oxo-DHEA :

Parmi les métabolites de la DHEA, une attention particulière a été portée ces dernières années aux 7 (a et 3)-OH-DHEA et à la 7-oxo-DHEA. En effet, il a été démontré que ces métabolites sont dénués de l'effet hormonal de la DHEA et présentent des actions pharmacologiques et cosmétiques intéressantes. En utilisant comme produit de départ la DHEA, on cherche à obtenir ces produits par voie de synthèse simple en trois à cinq étapes, facilement extrapolable à l'échelle industrielle, donnant des produits faciles à purifier.

3- Intérêt de la DHEA dans le vieillissement :

Les essais de supplémentation chez la femme âgée ont montré un bénéfice sur la composition corporelle avec une augmentation relative de la masse maigre et du remodelage osseux, sur la sensation de bien-être, le taux d'IGF-1 et les caractéristiques de la peau ⁸⁷. Les effets sur les troubles de la mémoire et sur l'élan vital sont plus discutables ⁸⁸.

Chez l'homme âgé, les essais ne sont guère concluants, pas plus que les effets psychosociaux.

Passons en revue les différents domaines d'application relatifs à la Médecine « Anti-âge » et donc aux effets « anti-vieillissement » de la DHEA.

a- DHEA et Vieillissement neuro-musculaire :

Les résultats des essais cliniques sont plutôt mitigés. Pas d'effet d'amélioration des performances musculaires et de l'endurance grâce à la DHEA; pas de modification par la DHEA de la capacité à faire de l'exercice ⁸⁹.

b- DHEA et Ostéoporose :

Les résultats de cet essai à double insu avec placebo, mené par l'Institut national de la santé et de la recherche médicale (France) auprès de 280 personnes (hommes et femmes) âgées de 60 à 79 ans, ont indiqué qu'un apport quotidien de 50 mg de DHEA durant un an pouvait améliorer le métabolisme osseux chez les femmes de plus de 70 ans⁹⁰. La DHEA semble agir en diminuant la résorption tout en stimulant la formation osseuse. Ces effets sont probablement liés principalement à la conversion de la DHEA en stéroïdes sexuels actifs, œstradiol et testostérone, ce qui explique l'absence d'effet retrouvé chez l'homme (qui même très âgé conserve une imprégnation androgénique d'origine testiculaire) mais d'autres mécanismes d'action, comme l'augmentation de l'IGF-I, ne sont pas à exclure⁹¹.

c- DHEA et Dépression :

d- DHEA et Sexualité :

Une étude à double insu avec placebo menée auprès de 22 femmes ménopausées a démontré que l'administration d'une dose unique et très élevée (300 mg) de DHEA avait un effet positif sur l'excitabilité sexuelle.

Les résultats d'une étude à double insu avec placebo publiée en 1999 indiquent que la prise de 50 mg de DHEA par jour durant six mois peut améliorer la sexualité des hommes souffrant de dysfonction érectile, attribuable à l'hypertension et de ceux dont le trouble sexuel n'est provoqué par aucune cause pathologique ⁹³.

e- DHEA et Protection cardiovasculaire :

Selon une étude menée auprès d’une population de personnes âgées de 65 à 76 ans, la mortalité cardiovasculaire et globale est plus élevée chez les hommes ayant la concentration de DHEA la plus basse alors que l'inverse est observé chez la femme. Cette différence tiendrait à l'ambiguïté des effets de la DHEA :

Chez l'homme ayant un taux de testostérone normal, la DHEA produit principalement des composés estrogéniques. La diminution de la fraction LDL du cholestérol observé sous traitement par DHEA est en accord avec cette conception.

Chez la femme, l’administration de DHEA détermine un climat androgénique pouvant être à l'origine, notamment, d'une diminution de la concentration du HDL cholestérol et de la majoration du risque cardiovasculaire ⁹⁴.

f- DHEA et cancer du sein :

La carence androgénique et l'excès d'œstradiol sont les principaux facteurs hormonaux favorisant le développement du cancer du sein. Les relations entre cancer du sein et concentration plasmatique de DHEA sont opposées selon que la femme est en situation préménopausique ou post-ménopausique. La DHEA agit directement ou indirectement par l'intermédiaire de ses métabolites comme un antagoniste ou un agoniste estrogéniques en fonction du climat hormonal ambiant ⁹⁵.

En préménopause : la DHEA exacerbe l'effet tumorigène et prolifératif des estrogènes ⁹⁶.

En post-ménopause : la DHEA se convertirait en androgènes. Ceci prévient le développement et la croissance des carcinomes mammaires. Les données expérimentales confortent cette interprétation. En effet, la DHEA inhibe la croissance des cancers mammaires induits chez des rattes normales alors qu'elle la stimule chez des rattes ovariectomisées non substituées⁹⁷.

g- DHEA et Fonctions cognitives :

diabète de type II où sa réactivité à l'ACTH est moindre. Dans la dépression le rapport DHEA/cortisol est diminué et inversement corrélé avec le score de gravité de la dépression. Elle est diminuée de moitié dans le syndrome de fatigue chronique ⁹⁹.

a- DHEA et insuffisance surrénale :

L'effondrement de la concentration de DHEA dans l'insuffisance surrénale qui atteint les sujets souvent jeunes permet d'évaluer un effet intrinsèque de la DHEA. La substitution par la DHEA (25 à 50 mg/j) a permis dans quelques études une amélioration de l'état général et des fonctions cognitives. Des effets bénéfiques ont été notés sur l'humeur, l'asthénie et la sexualité, mais ils sont inconstants¹⁰⁰.

L'insuffisance surrénale est à ce jour la seule indication formellement démontrée d'un traitement substitutif par la DHEA ¹⁰¹.

b- DHEA et affections auto-immunes corticosensibles :

Les conséquences de la suppression de la sécrétion de la DHEA au cours d'une corticothérapie prolongée ne sont pas évaluées. Cette situation concernant de nombreuses affections corticosensibles pourrait constituer une indication potentielle de supplémentation, et ce d'autant plus que la DHEA paraît douée d'un effet anti-inflammatoire ou immunomodulateur à en juger par ses effets favorables dans le lupus érythémateux disséminé ¹⁰².

L'administration de DHEA à des doses pharmacologiques permet une réduction des doses de corticoïdes et une amélioration fonctionnelle et de l'ensemble des critères d'évolutivité chez des patients lupiques ¹⁰³.

La DHEA diminue la synthèse de cytokines comme l'IL-10 et l'IL-6 impliquées dans la pathogénie du lupus et augmente la production d'IL-2 et de l'Interféron-γ (IFN-γ) ¹⁰⁴. L'IL-6 plasmatique augmente significativement avec l'âge alors que la DHEA évolue en sens inverse. Augmenter la DHEA plasmatique, par un traitement exogène permet de réduire la production d'IL-6. Cet effet pourrait expliquer une partie des bénéfices de la DHEA chez les patientes lupiques car l'inhibition de cette cytokine a globalement un effet favorable sur l'évolution de la maladie ¹⁰⁵. La DHEA possède aussi un effet antiglucocorticoïde propre, effet probablement impliqué dans le retard au vieillissement que pourrait avoir cette molécule ¹⁰⁶.

c- DHEA en psychiatrie :

Divers arguments expérimentaux sont compatibles avec un impact de la DHEA sur le fonctionnement neuropsychique :

La DHEA améliore les performances cognitives et démontre un potentiel antidépresseur et anxiolytique chez le rat ¹⁰⁷.

Chez groupe de patients atteints de troubles dysthymiques peu sévères. L'administration de 90 à 450 mg de DHEA est associée à une amélioration clinique chez 60% d'entre eux contre 20% dans le groupe

Enfin, quelques résultats intéressants ont été observés chez des patient ayant une dépression sévère traités en double insu par de la DHEA ¹¹⁰.

6- Modalité d’administration:

a- Accessibilité :

La DHEA n'a pas le statut de médicament. Elle est accessible sans ordonnance dans de nombreux pays ou sur Internet et est disponible auprès de certains pharmaciens qui conditionnent le produit natif. Aux États-Unis où elle n'est pas réglementée par la FDA (Food and Drug Administration), il existe environ 45 présentations disponibles dans le commerce dont le contenu réel en produit actif est de 0 à 110% par rapport à la teneur annoncée ¹¹¹. En France, un rapport de l'AFSSAPS de juillet 2001 précise qu'en l'absence de qualification de ce produit non soumis à des normes pharmaceutiques, rien ne s'oppose à sa commercialisation sous forme de préparation magistrale délivrée sous la responsabilité exclusive du pharmacien et du médecin ¹¹².

b- Dosage :

Le dosage dépend de chaque personne. D'abord, les individus ne produisent pas tous la même quantité de DHEA. De plus, le mode de vie, les antécédents médicaux et le métabolisme ont une influence sur l'utilisation de la DHEA. En France, par exemple, on procède à une analyse du taux de DHEA avant de la prescrire. Aux États-Unis, les doses généralement recommandées sont de 25 mg par jour pour les femmes et de 50 mg par jour pour les hommes. Les effets se font sentir au bout de quatre à six mois ¹¹³.

c- Mode d’administration :

La DHEA est utilisée par voie orale. Des dispositifs transdermiques (gel ou patch) sont en cours d'élaboration pour limiter le premier passage hépatique qui a des effets métaboliques potentiellement délétères¹¹⁴.

7- Contre-indications :

La DHEA a plusieurs contre-indications :

- Chez les femmes enceintes et allaitantes : risque de virilisation d’un fœtus féminin.

- Cancer hormono-dépendants où la prise de cette hormone va favoriser un développement plus important des tumeurs : cancer du sein, de l’utérus, des ovaires, du testicule ou de la prostate 115

.

8- Effets secondaires DHEA :

a- Chez la femme :

Effets androgènes :

La substitution de DHEA par une dose présumée physiologique de 50 mg/j est à l'origine d'effets androgènes indésirables chez plus de 20% des femmes :

Ces manifestations ont été rapportées en dépit d'une concentration plasmatique de DHEA dans les limites de la normale ¹¹⁶.

Effets métaboliques :

Les effets métaboliques ne paraissent pas préoccupants même s'il existe une corrélation positive entre le taux de DHEA et le tissu adipeux abdominal chez la femme. L'hyperandrogénisme favorise l'obésité centrale et viscérale et, partant, l'insulinorésistance, l'hyperinsulinisme et le diabète en cas de prédisposition génétique ¹¹⁷. Les effets androgéniques sont particulièrement à redouter chez la femme ménopausée du fait de la carence estrogénique.

Cancer du sein :

Plusieurs études ont trouvé une relation entre taux plasmatique de DHEA et cancer du sein⁹⁷.

b- Chez l’homme :

Cancer de la prostate :

Chez l'homme où existe une relation inverse entre la graisse abdominale et les taux circulants de DHEA ¹¹⁸, se pose surtout le problème du cancer de la prostate. La DHEA produit dans la prostate des androgènes dont les effets peuvent être bloqués après addition d'un anti-androgène. L'administration de DHEA nécessite en conséquence une surveillance prostatique par dosage régulier des PSA.