Fonctions des sirtuines chez les mammifères 76!

SIRT2, chez la souris et l'Homme, peut être synthétisé sous deux différentes formes résultant d'un épissage alternatif. Chez les mammifères, SIRT2 est exprimé de manière ubiquitaire, avec les plus hauts niveaux niveaux d'expression dans le cerveau, le muscle squelettique, et le cœur (Nahhas et al., 2007). SIRT2 a initialement été localisé, de façon prédominante, dans le cytoplasme (Afshar and Murnane, 1999; Perrod, 2001; North et al., 2003), mais aussi à un moindre degré, dans le noyau (North et al., 2003). SIRT2 est sous la dépendance du transport nucléo-cytoplasmique, ce qui est probalement à la base d'un mécanisme régulateur, expliquant ainsi la diversité de ses cibles cellulaires. En effet, SIRT2 est important dans la progression du cycle cellulaire, par son activité de déacétylation de l'#- tubuline (North et al., 2003) suggérant de son impact dans le transport intracellulaire, la mobilité des cellules, ou la division cellulaire. Il a également été observé que SIRT2 se relocalise dans le noyau sur la chromatine durant la phase G2/M où elle cible la lysine 16 de

l'histone H4 en la déacétylant (Vaquero et al., 2006). La fonction de SIRT2 va au-delà de la régulation du cycle cellulaire comme en témoigne son expression dans les cellules post- mitotiques. En effet, l'expression de SIRT2 a été caractérisée dans les oligodendrocytes et les fibres de myéline (Southwood et al., 2007), suggérant un rôle potentiel dans le processus de croissance et d'expansion des neurones. SIRT2 exerce également un effet inhibiteur sur la différentiation des adipocytes en régulant l'acétylation de FoxO1 (Forkhead Transcription Factor of Class O 1) (Jing et al., 2007) et enfin sur l'activité transcriptionnelle de p53 en régulant également son niveau d'acétylation (Jin et al., 2008) (Figure 17).

SIRT3 est une déacétylase NAD-dépendante qui est ubiquitairement exprimée, particulièrement dans les tissus métaboliquement actifs comme le muscle, le foie, les reins, et le cœur (Onyango et al., 2002). Il existe deux formes de la protéine SIRT3, la forme la plus grande possède une séquence N-terminale localisé dans le noyau (Scher et al., 2007) et attachée à la membrane interne de la mitochondrie (Schwer et al., 2002) alors que la petite forme est principalement localisée dans la matrice mitochondriale (Schwer et al., 2002). De plus, la séquence N-terminale est primordiale pour son import mitochondrial (Onyango et al., 2002; Schwer et al., 2002). Beaucoup d'auteurs considèrent que SIRT3 est synthétisé comme une protéine inactive enzymatiquement, qui est rendue active après la maturation protéolytique à l'intérieur de la mitochondrie (Schwer et al., 2002), alors que d'autres auteurs ont identifié une activité déacétylase NAD-dépendante pour la protéine entière (Scher et al., 2007), ouvrant ainsi les portes d'une activité potentielle de SIRT3 dans le noyau. La cible de SIRT3 chez l'Homme et la souris, clairement identifiée in vitro, est AceCS2 (Acétyl-CoA Synthetase 2), qui est activé sous la déacétylation et permet ainsi la conversion de l'acétate en Acétyl-CoA, un intermédiaire pour le cycle de l'acide tricarboxylique, la biosynthèse du cholestérol et des acides gras, et la fonction acétyl-transférase (Schwer et al., 2006) (Figure 17).

SIRT4, chez l'Homme, est exprimé de manière ubiquitaire (Frye, 1999). Chez la Souris, SIRT4 est aussi exprimé dans beaucoup de tissus avec de hauts niveaux d'expression dans les reins, le cerveau, le cœur, et le foie et avec un signal très intense dans les ilôts pancréatiques (Haigis and Guarente, 2006). Au niveau cellulaire, SIRT4 est localisé dans les mitochondries des cellules humaines et murines (Haigis and Guarente, 2006; Ahuja et al., 2007). A l'inverse de SIRT1, 2, et 3, SIRT4 n'a pas d'activité déacétylase NAD-dépendante, mais une activité d'ADP-ribosylation NAD-dépendante. Une des cibles de SIRT4 est la

Glutamate Déhydrogénase mitochondriale, une enzyme qui convertit le glutamate en #- kétoglutarate, un intermédiaire du cycle de l'acide tricarboxylique. En ADP-ribosylant la Glutamate Déshydrogénase, SIRT4 réprime son activité enzymatique, à la fois in vitro et in vivo, et limite la production d'ATP. Ceci a, pour conséquence, de diminuer la capacité des cellules ! à sécréter de l'insuline (Haigis et al., 2006). L'identification de deux cibles cellulaires supplémentaires pour SIRT4, l'enzyme dégradant l'insuline et la transclocase ATP/ADP, renforce la possibilité du rôle de SIRT4 dans le contrôle de la sécrétion de l'insuline dans les cellules ! pancréatiques (Ahuja et al., 2007). SIRT4 a un effet opposé sur la sécrétion de l'insuline comparé à SIRT1, qui régule positivement la sécrétion de l'insuline via la répression de l'expression d'UCP2 (Uncoupling Protein 2) dans les cellules ! pancréatiques (Figure 17).

SIRT5 est exprimé ubiquitairement dans les tissus humains et a été identifié comme une protéine mitochondriale. SIRT5, chez la Souris, est localisé dans l'espace intermembranaire des mitochondries (Nakamura et al., 2008), mais aucune fonction n'a été trouvé à ce jour (Figure 17).

SIRT6, chez l'Homme, est exprimé ubiquitairement et localisé dans le noyau. Chez la souris, SIRT6 est également hautement exprimé. Cette protéine est détectable dans tous les types de tissus avec de hauts niveaux d'expression dans le cerveau, le foie, le cœur, le muscle squelettique et le thymus (Liszt et al., 2005; Mostoslavsky et al., 2006) et est une protéine nucléaire, associé avec la chromatine de manière prédominante. SIRT6, chez la Souris, possède une robuste activité ADP-ribosyltransférase, ce qui signifie en d'autres termes que SIRT6 catalyse sa propre mono-ADP-ribosylation (Liszt et al., 2005). Cependant, SIRT6 a également une activité déacétylase (Mostoslavsky et al., 2006). L'analyse des souris sirt6-/- révèle que SIRT6 empêche les lésions sur l'ADN, spécialement les lésions simple-brins et maintient la stabilité génomique par l'intermédiaire de la Polymérase ! (Mostoslavsky et al., 2006). Chez l'Homme, SIRT6 exerce une activité déacétylase NAD-dépendante in vivo sur la lysine 9 de l'histone H3 et contribue ainsi au maintien des télomères (Michishita et al., 2008) (Figure 17).

SIRT7 est exprimé ubiquitairement dans les tissus humains , alors que chez la souris, SIRT7 est extrêmement peu exprimé dans les tissus non-proliférants comme le muscle, le

cœur, et le cerveau et hautement dans les tissus comme le foie, le testicule, et la rate (Ford et al., 2006). SIRT7 est spécifiquement localisé dans le noyau des cellules humaines et murines (Michishita et al., 2005; Ford et al., 2006). SIRT7 interagit avec la Polymérase I et est requise pour la machinerie de transcription de l'ARN Polymérase I dans des cellules en culture (Ford et al., 2006). Aucune cible de SIRT7 n'a été clairement identifiée, cependant chez les souris sirt7-/-, on a observé une hyperacétylation de p53, d'où la suggestion d'une implication de SIRT7 dans la prévention de l'apoptose (Vakhrusheva et al., 2008) (Figure 17).