Fonctions biologiques du système nociceptinergique

Le récepteur NOP est exprimé de nombreuses régions du cerveau comme les aires corticales, les régions olfactives, l’hypothalamus et les structures limbiques, notamment l’hippocampe et l’amygdale. Cette large distribution anatomique suggère un large spectre d’action de N/OFQ et la régulation d’un grand nombre de fonctions biologiques.

5.1 Nociception :

Dès la découverte du peptide, il a été démontré que l’administration de N/OFQ par voie i.c.v chez la souris induit une diminution de la latence dans le test de la plaque chaude suggérant que le système augmente la sensibilité douloureuse et induit un effet nociceptif. La nociceptine bloque l’effet antinociceptif des récepteurs opioïdes d’où la notion d’action anti-opioïde. Cet effet est médié par l’activation des récepteurs au niveau de la substance grise périaqueducale (PAG). Il existe en fait plusieurs régions impliquées dans la transmission de l’information nociceptive exprimant le système nociceptinergique. Selon les régions, la nociceptine exerce un effet antinociceptif (niveau spinal) et pronociceptif anti-opioïde (niveau supraspinal) (Toll et al., 2016). Une injection systémique d’agoniste NOP induit des effets variables selon le type de douleur testée, avec un effet principalement analgésique dans les modèles de douleur chronique (Kiguchi et al., 2016).

49 5.2 Locomotion et motricité :

Le système nociceptinergique est exprimé dans les circuits impliqués dans la motricité. Il est exprimé notamment au niveau du cortex moteur, du tronc cérébral ainsi que de la moelle épinière. La nociceptine exerce un effet inhibiteur sur la locomotion chez la souris et chez le rat mais uniquement à forte dose (Higgins et al., 2001, Kuzmin et al., 2004). La N/OFQ perturbe aussi la coordination motrice (Marti et al., 2009). Le blocage des récepteurs NOP ou leur délétion n’induisent pas d’effet chez des animaux sains mais diminuent l’hypokinésie chez les modèles de la maladie de Parkinson (Marti et al., 2005, Viaro et al., 2008).

5.3 Prise alimentaire :

Le système N/OFQ-NOP est exprimé dans les centres du contrôle de la prise alimentaire notamment dans les noyaux hypothalamiques, parabrachiaux et du tractus solitaire. La nociceptine augmente la prise alimentaire en inhibant les effets anorexigènes soit des neurones à ocytocine (Olszewski and Levine, 2004) soit des neurones exprimant les récepteurs à la leptine au niveau du noyau paraventriculaire hypothalamique (Chee et al., 2011)

5.4 Motivation et récompense :

Le système N/OFQ est également présent dans les structures limbiques et dans les voies dopaminergiques notamment l’hippocampe, le noyau accumbens, le cortex cingulaire, les corps mamillaires, l’amygdale. Cette présence au niveau de ces structures explique l’implication du système dans la régulation des comportements motivés par la récompense. Ainsi, l’activation du système diminue la préférence de place conditionnée à l’alcool et aux drogues d’abus notamment la morphine et la cocaïne (Toll et al., 2016).

5.5 Anxiété et dépression :

La localisation du système nociceptinergique au niveau des noyaux sérotoninergique, noradrénergique et dopaminergique comme le raphé, le locus coeruleus, l’aire tegmentale ventrale expliquent son implication dans l’anxiété et la dépression. Les études sont contradictoires quant à un effet anxiolytique. En effet, certaines études montrent que la nociceptine est anxiolytique (Jenck et al., 2000, Dautzenberg et al., 2001), contrairement à d’autres qui ont montré un effet anxiolytique et antidépresseur des antagonistes des récepteurs NOP (Redrobe et al., 2002, Gavioli et al., 2004, Duzzioni et al., 2011). Le système nociceptinergique exerce donc des effets complexes sur l’anxiété et la dépression qui résultent de sa régulation de la libération de divers neuromodulateurs (monoamines, CRH) dans différentes régions du cerveau (BNST, hypothalamus…) (Gavioli and Calo, 2006).

50 5.6 Système nociceptinergique et mémoire :

Le système nociceptinergique est exprimé dans plusieurs régions du cerveau notamment les régions impliquées dans la mémoire. Plusieurs études ont étudié l’effet du système nociceptinergique sur différents types de mémoire. En termes de mémoire spatiale, l’administration de la nociceptine par voie locale dans l’hippocampe ou d’un agoniste (Ro64- 6198) par voie intrapéritonéale induit une diminution des performances d’apprentissage (Sandin et al., 1997, Redrobe et al., 2000, Higgins et al., 2002, Sandin et al., 2004, Kuzmin et al., 2009). L’effet inhibiteur du système nociceptinergique sur l’acquisition est également observé sur la consolidation de la mémoire spatiale car l’injection d’un agoniste du récepteur NOP diminue le temps passé dans le quadrant cible (Higgins et al., 2002). En ce qui concerne la mémoire contextuelle, plusieurs études ont été réalisées dans le but d’évaluer l’effet de l’agoniste NOP sur la mémoire hippocampo-dépendante contextuelle. Il a été montré que Ro64- 6198 perturbe l’apprentissage dans le test du conditionnement de peur contextuelle mais aucun effet inhibiteur n’est observé sur l’apprentissage dans le test du conditionnement de peur au son (Fornari et al., 2008, Goeldner et al., 2009). Cet effet inhibiteur est également observé sur la consolidation dans les tests de conditionnement à la peur contextuelle et d’évitement passif (Hiramatsu and Inoue, 2000, Roozendaal et al., 2007, Andero et al., 2013). Dans le test de conditionnement de peur, deux types de mémoires peuvent être testées : la mémoire contextuelle (contexte) et la mémoire non contextuelle (son). L’effet du système nociceptinergique a été étudié dans la tâche « au son » et des résultats contradictoires ont été décrits. Mamiya et al (2003) ont montré que l’injection de N/OFQ en i.c.v. immédiatement après l’apprentissage perturbe la consolidation de la mémoire contextuelle mais pas la mémoire au son (Mamiya et al., 2003). Des résultats similaires ont été retrouvés par Fornari et collaborateurs sur l’absence de l’effet de N/OFQ sur la mémoire au son. Inversement, un effet inhibiteur de l’agoniste SR-8993 a été observé sur l’apprentissage dans le test du conditionnement de peur au son. De plus, l’administration de SR-8993 avant ou après le conditionnement perturbe la mémoire au son chez la souris (Andero et al., 2013). L’injection locale de l’agoniste au niveau de l’amygdale induit le même effet.

L’effet inhibiteur du système nociceptinergique a été retrouvé sur la mémoire de reconnaissance puisque l’injection de la nociceptine par voie i.c.v ou de l’agoniste Ro64-6198 par voie i.p. inhibe la mémoire dans le test de reconnaissance d’objet (Goeldner et al., 2008).

51

Toutes ces études ont mis en évidence l’effet inhibiteur de l’activation du récepteur NOP par son agoniste sur l’acquisition et sur la consolidation de la mémoire dans différents types de tests hippocampo-dépendants ou non.

6) Ligands du récepteur NOP: