Facteurs influençant la prescription de probiotiques

D’après notre enquête, la prescription de probiotiques chez l’enfant en médecine générale est surtout influencée par le contexte et l’expérience pratique des médecins ainsi que par une demande importante de la part des parents.

Nos résultats sont corrélés aux déterminants de la prescription en médecine générale retrouvés dans d’autres études. En effet, ils peuvent être schématiquement répartis en quatre grandes classes: ceux relatifs au patient, ceux relatifs au praticien, les conditions d'exercice et les données actualisées de la science (51-54).

 Les connaissances

Le rôle des laboratoires comme source d’informations

Les laboratoires apparaissent comme la principale source d’informations des médecins interrogés. La fiabilité de cette source est remise en question par un grand nombre d’entre eux même si certains utilisent des outils fournis par les laboratoires.

En effet, d’autres travaux ont déjà signalé la grande dépendance de certains médecins à l’égard de la seule information diffusée par les laboratoires pharmaceutiques (55).

60 La thèse d’A. Mesemburg obtenait les mêmes résultats avec 58,5 % des médecins signalant les laboratoires comme principale source d’information (38). Ce résultat est encore plus important dans le travail de M. Barbe : 62,3 % (39).

Les laboratoires restent la principale source d’information concernant les probiotiques y compris pour les spécialistes, d’après une étude italienne interrogeant les gastroentérologues, pédiatres et médecins généralistes (56).

Dans notre étude nous n’observons pas une tendance plus importante à prescrire des probiotiques chez les médecins ayant pour source principale les laboratoires. Cependant, ces résultats ne sont pas statistiquement significatifs et doivent être interprétés avec réserve. Les données de la littérature montreraient le contraire. Dans une étude analysant les facteurs associés à la prescription médicamenteuse, l’utilisation des laboratoires comme source d’informations par les médecins généralistes français augmentait la fréquence de leurs prescriptions médicamenteuses (57).

Certains médecins interrogés ont signalé une méfiance vis-à-vis de l’information fournie par les laboratoires étant donné le conflit d’intérêt évident. En effet, la sensibilisation des patients au lien « santé-alimentation » progresse et l’industrie pharmaceutique en bénéficie (58). D’après l’INSEE, l’industrie pharmaceutique avait un chiffre d’affaires de 23 milliards d’euros en 2012 - les médicaments remboursés étant l’essentiel de ce chiffre d’affaires - mais dans les dernières années son poids diminue au profit de la parapharmacie. Les produits diététiques et nutritionnels sont passés de 0,8 % du chiffre d’affaires en 2000 à 1,6 % en 2012 (59).

Les revues scientifiques

Lors des entretiens, les médecins citaient les revues médicales comme une des principales sources d’informations.

En effet, ces résultats concordent avec les données de la littérature. D’après la thèse d’A. Mesemburg, les revues médicales étaient la deuxième source d’information la plus utilisée par les médecins généralistes, après les laboratoires (53,7 %) (38). Il en est de même dans la thèse de M. Barbe où 57,38 % des médecins utilisent les revues comme source d’information (39).

L’article de B. Varet, signale également l’importance des revues médicales dans la formation postuniversitaire (60).

Sur des travaux antérieurs étudiant les pratiques en médecine générale, 45 % des médecins étaient abonnés à une revue payante (55).

61 La formation universitaire

Les médecins de notre étude s’accordent à dire qu’ils n’ont pas reçu de formation sur les probiotiques lors de leurs études universitaires.

Par ailleurs, trois médecins signalent avoir été formés lors de leurs stages. Dans l’analyse croisée, ceux-ci font partie des médecins les prescrivant le plus souvent. Ils expliquent avoir une attitude d’imitation envers les pratiques observées.

Cette attitude est retrouvée dans la thèse de M Barbe, qui retrouvait une influence des pratiques observées pendant les stages en médecine générale et leurs prescriptions après les stages (39).

 Eléments conjoncturels

Comme nous avons observé dans notre étude, les éléments conjoncturels comme le contexte et l’expérience personnelle sont des facteurs importants dans la prescription de probiotiques.

En effet, les travaux de A. Mesembourg et M. Barbe ont montré que l’expérience personnelle était le principal déterminant de la prescription de probiotiques par les médecins généralistes (38, 39).

De même, la thèse de N. Lemachatti « Perception de l’Evidence Based Médecine (EBM) en médecine générale » concluait que les médecins préféraient baser leurs décisions de prescription sur leur expertise individuelle et les besoins des malades plutôt que sur des données publiées (61).

L’avis personnel des médecins interrogés dans notre étude est très diversifié mais plutôt favorable aux probiotiques. Ces résultats correspondent avec le travail de A. Mesemburg qui obtenaient 51,9 % d’avis favorables, 15,3 % d’avis défavorables et 14,10 % d’avis mitigés (38). De même pour la thèse de M. Barbe avec 55,74 % d’avis favorables (39).

L’intérêt médical

Par ailleurs, un certain intérêt pour les médecines complémentaires nous a été signalé par quelques médecins. En effet, cet intérêt est palpable dans la littérature médicale depuis plusieurs années. L’étude allemande de S. Joos et al. avait mis en évidence en 2010 que les médecins généralistes intégraient la médecine complémentaire dans leur pratique en considérant une occasion de fournir des soins de santé avec moins d'effets secondaires et une approche plus préventive tout en impliquant activement les patients dans la prise de décision, améliorant ainsi la santé des patients (62). L’académie de médecine française recommandait en 2013 d’introduire une information sur le sujet dans la formation

62 universitaire et encourageait les équipes hospitalo-universitaires à investir dans la recherche concernant les médecines complémentaires (63).

Cependant, les médecins ont souligné qu’un « effet de mode » pouvait être à l’origine de l’essor des probiotiques. Ce questionnement est également posé dans un article récent paru dans la revue médicale Egora (64).

 Le rôle du patient

La relation médecin-patient et la place du médecin généraliste, en évolution constante Les médecins de notre étude mettent en avant l’impact de la relation singulière médecin- patient dans la prise de décision. Ils expliquent que les demandes et les caractéristiques des patients ont un impact direct sur leur prescription de probiotiques.

D’après l’observatoire des pratiques en médecine générale en région PACA, l’expérience auprès des patients est un facteur influençant la pratique médicale (55).

En effet, depuis les années 1980, l’EBM (65) s’impose comme base de la pratique médicale. Mais de nos jours la relation médecin-patient évolue et le patient cherche à être acteur dans sa santé avec une décision médicale partagée. Il s’agit donc, pour les médecins généralistes, de conjuguer l’expertise médicale basée sur les données de la science et les volontés et l’environnement du patient (66).

Le patient acteur de sa santé

D’autre part, certains médecins ont signalé que leurs patients sont demandeurs d’information et détenteurs de connaissances sur les probiotiques qui ne sont pas toujours en accord avec les données de la science. Cela correspond aux données de la littérature. Les patients ont de multiples sources d’information : les livres, la presse générale, les associations et Internet (60).

La thèse de pharmacie de Laffargue et al. réalise une enquête auprès de patients qui met en évidence leur intérêt pour les probiotiques mais un manque de connaissances scientifiques précises (40). De même pour la thèse de S. Chalabi qui réalise un état des lieux de l’usage et de l’opinion de la patientèle d’une pharmacie en matière de probiotiques qui conclue que les patients affirment connaître les probiotiques mais ont des connaissances floues, voire erronées (67).

Dans notre étude il est relevé une demande importante de la part des parents. Cette observation correspond aux données de la littérature. Lors d’un entretien, le Dr Cohen, pédiatre et infectiologue, signale que la pression exercée par les parents a été chiffrée par

63 des études : au moins un tiers des prescriptions est lié à une demande expresse des familles (68). En effet, de nombreux articles existent à ce sujet (69, 70).

L’attractivité des médecines complémentaires

Notre étude souligne l’intérêt des patients pour les médecines complémentaires et une attractivité pour le côté « naturel » des probiotiques.

En effet la thèse d’E. Zuily sur le recours aux médecines non conventionnelles mettait en avant les aspects préventif, global, naturel et complémentaire recherchés par les patients (71), qui sont des caractéristiques également attribuées aux probiotiques.

Une étude réalisée à Londres auprès de 491 parents concernant les thérapies complémentaires concluait que 65% des parents l’utilisaient pour leurs enfants et le côté « naturel » de ces traitements était mis en avant (72).

 Limites

Absence de référentiel précis / Faible niveau de preuves

Les principales limites citées par les médecins sont le manque de connaissances, l’absence de référentiel et le faible niveau de preuves. En effet, ils expliquent qu’il est difficile de prescrire des probiotiques de façon éclairée devant la variété de produits existant dont les preuves d’efficacité ne sont pas toujours prouvées.

Ce problème a été mis en évidence lors du congrès de l’ESPGHAN 2017. Ils expliquent qu’actuellement dans le commerce les produits probiotiques se multiplient, les études montrent des incohérences et des écarts par rapport aux informations fournies sur les étiquettes en ce qui concerne le nombre d’UFC et les souches contenues. Ils dénoncent la nécessité d’un contrôle qualité plus rigoureux (73).

La thèse d’A. Mesemburg retrouve que le faible niveau de preuves et l’absence de recommandations existantes sur l’utilisation des probiotiques sont une limite pour 58,5 % des médecins généralistes interrogés au sujet des probiotiques (38).

Ces limites ont également été signalées par les gastro-entérologues interrogés lors d’une

étude aux États-Unis ainsi que par une étude multinationale révélée lors du 21e _congrès

national de la société italienne de gastroentérologie pédiatrique étudiant la perception des probiotiques par les gastroentérologues, les pédiatres et les médecins généralistes issus de dix pays (56, 74).

64 Coût

Le prix représente une limite pour dix des médecins interrogés et certains souhaiteraient que les probiotiques soient remboursés.

Dans la thèse d’A. Mesemburg, 44 % des médecins déclaraient le coût comme un facteur limitant la prescription de probiotiques et 27 % des médecins déclaraient avoir diminué leur prescription depuis leur déremboursement (38). Le travail de M. Barbe obtenait un plus haut pourcentage de médecins limités par le coût : 50,82 % (39).

Cependant, un certain nombre de médecins ne considère pas le prix des probiotiques comme une limite et expliquent qu’il est davantage question d’expliquer leur intérêt pour stimuler la motivation des patients et des parents.

Une étude pharmaco-économique prospective randomisée menée en Belgique en 2012 suggère que le surcoût du produit est largement compensé par la diminution des coûts médicaux (moins de visites de contrôle, moins de médicaments complémentaires). Les chercheurs observaient un prix total par enfant de 10,74 € dans le groupe traité par probiotiques versus 14.41 € dans le groupe non traité (p<0.001) et ce, sans tenir compte de l’important gain socioéconomique dû à la réduction d’un jour de la durée de la diarrhée (75). Manque de temps médical à consacrer

Certains médecins ont signalé le manque de temps pour se former, cette remarque ayant déjà été soulignée dans des travaux antérieurs. En effet, une étude observant les pratiques en médecine générale conclue que ce manque de temps implique que 29 % des médecins ne consultent pas les guides de bonnes pratiques il est donc évident que le temps dédié pour se former aux pratiques plus « marginales » est très limité (55).

3. Habitudes de prescription

 Les indications

Les médecins de notre étude utilisent les probiotiques pour la gastroentérite aiguë, la diarrhée, la prévention des effets secondaires des antibiotiques et les troubles fonctionnels intestinaux. Ils sont moins utilisés pour le traitement des coliques du nourrisson et en immunologie.

65 GEA

En effet, les données de la littérature concernant la pratique des médecins en termes de prescription de probiotiques se concentrent majoritairement dans la prévention et le traitement de la diarrhée dans le cadre de la GEA.

Une étude transversale par enquête électronique a été réalisée auprès de médecins travaillant aux urgences dans des hôpitaux universitaires en Belgique, en France, aux Pays- Bas et en Suisse. Il y était étudié leur prise en charge de la GEA pédiatrique : seul un médecin sur soixante-huit prescrivait des probiotiques (76).

Une autre étude par enquête électronique a été réalisée au Canada et aux États-Unis, auprès de médecins travaillant dans un service d’urgence : 15 % des médecins prescrivaient des probiotiques aux enfants dans un contexte de GEA (77).

Cependant les données de la littérature montrent une efficacité des probiotiques dans la GEA chez l’enfant. A titre d’exemple, L’ESPGHAN a conseillé en 2014 et en 2017 l’utilisation de Sacharomyces boulardii (Sb), Lactobacillus Rhamnosus GG (LGG) et Lactobacillus Reuteri (Lr) pour le traitement de la GEA (3, 26, 31).

La revue de la littérature de Allen et al. pour la revue Cochrane réalisée en 2010 avait déjà mis en évidence une efficacité de LGG et Sb pour la réduction de la durée et de la fréquence des selles dans la diarrhée aiguë d'origine infectieuse. Les résultats ont montré une diminution de la durée de la diarrhée de 24,76h (Intervalle de confiance (IC) : 95 % : −33.61 a −15.91 ; n=455 ; 35 études) et de la fréquence des selles à partir de J2 (différence de : −0.80 ; IC 95 % : −1.14 a −0.45 ; n= 2751 ; 2o études) (78).

D’autres études ont par la suite corroboré ces résultats et des recommandations ont été établies par des sociétés savantes du monde entier (34-35, 79-83).

SII

En ce qui concerne leur utilisation dans d’autres indications, les plus cités dans notre étude, sont le SII et l’AAD. Ces résultats correspondent aux résultats des thèses d’A. Mesembourg et M. Barbe où les principales indications retrouvées étaient le SII, la diarrhée aigue et la prévention de l’AAD (38-39).

En effet, la méta-analyse de Newlove-Delgado et al. pour la revue Cochrane de 2017 suggère que les probiotiques pourraient être efficaces pour améliorer la douleur chez les enfants souffrant de SII (30).

Plusieurs essais cliniques ont été réalisés à ce sujet, notamment le travail de Francavilla et al. qui recueillait cinq essais de traitement, trois avec LGG, un avec Lr et un avec un VSL#3. Quatre ont rapporté un effet bénéfique des probiotiques par rapport au placebo dans le

66 traitement du SII alors qu'un n'a montré aucun effet. Le journal officiel de l’American Academy of Pediatrics concluait que les souches LGG et VSL#3 avaient prouvé leur efficacité (84, 85). La méta-analyse de Korterink et al. datant de 2014, a démontré que les probiotiques étaient plus efficaces que le placebo dans le traitement du SII. Ils ont donc conclue qu’il y

avait suffisamment de preuves pour dire que la souche LGG est efficace à cet effet (86).

Le consensus mexicain de gastroentérologie réuni en 2017 et les recommandations latinoaméricaines de 2015 corroborent ces recommandations (35, 82).

Cependant, des travaux réalisés en Asie Pacifique ne trouvent pas de preuves suffisantes pour conseiller leur utilisation (83).

AAD

En 2017, l’ESPGHAN recommande l’utilisation de LGG ou Sb pour la prévention de l’AAD et de Sb pour la prévention de la diarrhée induite par Clostridium difficile (Cl. difficile) (3). La méta-analyse de Goldemberg et al réalisée pour la Cochrane 2015 appuie également ces recommandations : on observe un effet protecteur des probiotiques dans la prévention de l'AAD. Cette étude suggère qu’un dosage de 5 à 40 milliards d'unités formant colonies (UFC) par jour est nécessaire pour être efficace. Cette étude prouve également que les probiotiques sont à la fois sûrs et efficaces pour prévenir la diarrhée associée à Cl. difficile. L’incidence de diarrhée associée à Cl. difficile était inférieure dans le groupe traité par probiotiques (Risque relatif (RR) = 0.36 ; IC 95 % : 0.26-0.51). Dans cette méta-analyse les probiotiques utilisés étaient Lactobacillus (L.) acidophilus, L. casei et L. rhamnosus seuls ou associés (29, 87).

La méta-analyse de Szajewska et al. de 2016 évaluait six études contrôlés randomisés réalisés sur 766 enfants. Les auteurs concluaient que le risque d’AAD diminue de 28.5 % à 11.9 % (RR=0.44 ; IC 95 % : 0.25-0.77 ; p = 0.004) lors du traitement par probiotiques. Les souches considérées efficaces étaient LGG et Sb (88).

Une autre méta-analyse de l’équipe de Szajewska et al, centrée sur LGG a conclu qu’on observait une diminution de l’AAD chez l’enfant. L’administration de LGG comparée à un placebo ou à l'absence de traitement, réduisait le risque d'AAD de 23 % à 9,6 % (cinq études randomisées contrôlées (ERC), n = 445, RR = 0,48, IC 95 % : 0,26-0,89 ; Nombre nécessaire pour traiter (NNT) 8, IC 95 % 6-40). Aucune hétérogénéité significative n'avait été trouvée (χ2 = 6,61, p = 0,16, I2 = 40 %) (89).

L’utilisation de LGG et Sb dans la prévention de l’AAD chez l’enfant a été soutenu par des travaux du monde entier (27, 34-35, 83, 90).

67 Les coliques du nourrisson

Les recommandations pour la prévention des coliques du nourrisson sont plus controversées.

Les facultés de Yale et Harvard conseillent l’utilisation de Bifidobacterium infantis B5624, VSL#3 (grade B) et Bifidobacterium animalis (grade C) pour la prévention des coliques du nourrisson (34).

En 2017, l’ESPGHAN conseille plutôt l’utilisation de Lr et d’autres méta-analyses semblent aller dans ce sens (26, 82-83).

Trois essais incluant 220 nourrissons allaités ont montré que la supplémentation en Lr comparée à la séméthicone ou au placebo, réduit de manière significative les temps de pleurs à 7 jours, atteignant un plateau à trois semaines après l'initiation du traitement (différence moyenne -56,03 minutes ; IC à 95% : -59,92, -52,15). De même, les probiotiques par rapport au placebo ont considérablement augmenté le succès du traitement des coliques infantiles avec RR = 0,06 ; IC à 95% : 0,01, 0,25 et un NNT de 2 (91).

Cependant, le consensus mexicain de 2017 ne conseille par l’utilisation de probiotiques du fait de ces résultats mitigés (35). Il en est de même pour la revue de la littérature réalisée par Szajewska et al. en 2016 (36).

Dermatite atopique

La Word Allergy Organisation (WAO) recommande, d’après une méta-analyse, d'utiliser des probiotiques chez les femmes enceintes, pendant l'allaitement maternel et dans la petite enfance, si l'enfant est à risque de développer une maladie allergique. Cette supplémentation permettrait de prévenir l’apparition d’eczéma chez l’enfant (27, 28). Ces recommandations sont basées sur une méta-analyse de Zuccotti et al. incluant 17 études (4755 enfants). Quinze études ont mesuré et rapporté le développement de l'eczéma chez l'enfant. Le risque était réduit par rapport au placebo (RR = 0,72, IC = 95 % : 0,61 à 0,85) (28). La majorité de ces études utilisait LGG comme souche.

La méta-analyse de Panduru et all réalisée sur 3945 articles en 2015 concluait à une efficacité des probiotiques dans la prévention de la dermatite atopique (OR = 0.64, IC : 0.56–0.74, p < 0.001). Les souches de Lactobacillus seul ou Lactobacillus associé à Bifidobacterium semblent être efficaces (Odds Ratio (OR) = 0,7 IC : 0.54-0.89 p = 0.004 et OR = 0.62 IC : 0,52- 0.74, p < 0.001) (92).

Une étude randomisée en double aveugle contre placebo, réalisée auprès d’enfants de 4 à 48 mois testait l’efficacité de Lactobacilus Rhamnosus pour traiter la dermatite atopique (93). Cette étude mettait en évidence une diminution des symptômes après 8 semaines de

68 traitement p < 0.05. Les symptômes étaient évalués selon le score SCORAD. Le traitement permettait une diminution de la surface atteinte −13.66 ± 14.42 versus −7.21 ± 8.99 (p = 0.2510), de l’intensité de la dermatite atopique –3.91 ± 3 .57 versus −2.06 ± 2.77 (p = 0.0121), et des symptômes subjectifs −5.47 ± 5.32 versus −3.69 ± 4.25 (p = 0.0858).

Le British Medical Journal a publié en 2017 un article sur les différents traitements de la dermatite atopique, celui-ci incluait les probiotiques dans les méthodes non médicamenteuses pouvant être efficaces (94).

D’autres sociétés savantes recommandent l’utilisation de LGG pour la prévention et le

traitement de la dermatite atopique (34, 95).

Cependant, les probiotiques n’ont pas prouvé leur efficacité dans la prévention d’allergies alimentaires ni respiratoires(82, 95-98).

Autres indications

Certains médecins ont cité la diarrhée chronique comme indication mais les données de la littérature n’ont pas prouvé d’efficacité dans ce domaine. Une méta-analyse de la revue Cochrane de 2013 ne donnait pas de résultats concluants sur l’efficacité des probiotiques pour le traitement de la diarrhée persistante chez l’enfant, définie par une durée supérieure à 14 jours (99).

La constipation était une autre des indications citées. L’étude de Coccorullo et all de 2010 retrouvait une augmentation de la fréquence de défécation des enfants traités par Lr DSM

17938 versus placebo à la 2ème _{semaine de traitement (p = 0.042), à la 4ème semaine (p =}

0.008) et à la 8ème _{semaine (p = 0.027) (100).}

Cependant, la plupart des études réalisées ultérieurement n’ont pas retrouvé une supériorité dans le traitement de la constipation et à ce jour les sociétés savantes ne conseillent pas l’utilisation des probiotiques à cet effet (35-36, 82, 85-86, 101-102).

Les autres indications proposées par les médecins étaient les troubles digestifs non spécifiques, l’asthénie, le renforcement du système immunitaire, le RGO et les viroses. Celles-ci ne figurent pas dans les articles cités au préalable (35-36, 82, 85-86, 102).