- L’élimination des troubles dus à la carence en iode chez les futures naissances
I.4. Facteurs de risques de l’obésité infantile
L’obésité résulte de l’interaction de facteurs environnementaux (suralimentation et/ou baisse de l’activité physique) et de facteurs héréditaires comme l’ont montré de nombreuses études épidémiologiques réalisées dans plusieurs populations (jumeaux élevés ensemble ou séparément, enfants adoptés, familles nucléaires, ...) (Stunkard et al., 1990). Le développement de l’obésité est classiquement associé à un déséquilibre de la balance énergétique dû à l’interaction d’une susceptibilité biologique (en partie génétique) avec les modes de vie favorisant l’augmentation des apports énergétiques et la sédentarité. (Bouchard, 1991 ; Carmelli et al., 1994).
I.4.1. Les facteurs génétiques
Le rôle de l’hérédité dans le développement d’une obésité précoce semble constituer un facteur particulièrement important ; les études d’épidémiologie génétique l’estiment entre 30 et 50% (Perusse et Bouchard, 1999) .Un enfant a, en effet, huit fois plus de risques de devenir obèse quand ses deux parents le sont déjà et cela comparativement à un enfant ayant des parents de poids normal.
- Obésité syndromique
Il existe des obésités dites syndromiques dans le cadre de maladies génétiques rares à transmission mendélienne. Il s’agit dans ce cas, d’une obésité à développement précoce, sévère, et associée à de multiples autres troubles : retard mental, troubles du comportement, déficits neurologiques, dysmorphie, anomalies de développement . . . (Dubern et Clément , 2007). La rareté de ces maladies rend souvent difficile l’identification des gènes impliqués. Parmi ces syndromes, les plus connus : Le syndrome de Prader-Willi et Le syndrome de Bardet-Biedl (Chirila et al., 2010).
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Tableau 5 : Obésité associée à des troubles de développement (De Bandt, 2004)
Syndrome Signes cliniques Mode de transmission Locus Prader-Willi Hypotonie musculaire
Retard mental Petite taille Hypogonadisme Autosomique Dominant 15q11
Bardet-Biedl Retard mental Rétinite pigmentaire Polydactylie Hypogonadisme
Autosomique récessif 6 loci
Cohen Retard mental Anomalies faciales Hypotonie musculaire
Autosomique récessif 8q22-q23
Alström Rétinite pigmentaire Surdité
Diabète
Autosomique récessif 2p14-p13
- Obésité monogénique
Des mutations uniques dans certains gènes expliquant à elles seules le développement de l’obésité. L’obésité monogénique est cependant exceptionnelle chez le sujet humain 200 cas décrits, concernant 11 gènes différents (Chirila et al., 2010). Ces gènes codent des hormones ou des neurotransmetteurs et leurs récepteurs hypothalamiques de la voie de la leptine-mélanocortine, qui est essentielle pour la régulation de la prise alimentaire et du poids corporel (Farooqi et O'Rahilly, 2008). Les patients atteints ont une obésité à début très précoce (premiers jours ou mois de vie) et devenant très vite extrême. Une mutation dans un de ces gènes implique une obésité mais entraîne également des pathologies spécifiques selon le gène altéré : stérilité (Strobel et al., 1998) , altération de la réponse immunitaire (Farooqi et al., 2002) troubles intestinaux , hypoglycémie (Jackson et al., 2003) et retard mental (Gray et al., 2006 ; Han et al., 2008).
Tableau 6 : Obésité monogénique humaine
Gène muté Chromosome Défaut primaire
Leptin (LEP) Récessif 7q31.3 Leptine
Leptin receptor (LEPR) Récessif 1p31 Récepteur de la leptine Proopiomelanocortin (POMC) Récessif 2p23.3 pro-opio-mélanocortine
(ACTH et αMSH) Melanocortin receptor 4 (MC4R) Dominant 18q22 récepteur de l'αMSH
Melanocortin receptor 3 (MC3R) Dominant
20q13.2-3
récepteur de l'αMSH Proconvertase I (PCSK1) Récessif
5q15-q21
maturation des hormones (insuline, POMC...)
single minded homolog 1 (SIM1) Dominant 6q16 développement de l’hypothalamus G protein-coupled receptor 24 (GPR24) 22q13.2 récepteur MCH
56 neurotrophic tyrosine kinase receptor 2 (NTRK2) Dominant 9q22.1 récepteur BDNF (TrkB)
Corticotropin-releasing hormone receptor 1 (CRHR1) 17q12-q22 récepteur CRH Corticotropin-releasing hormone receptor 2 (CRHR2) 7p14.3 récepteur CRH
- Obésité polygénique et oligogénique
L’hérédité pourrait contribuer au développement des formes communes d’obésité de deux façons : soit par l’interaction de nombreux et fréquents variants de différents gènes, diversement combinés selon les individus et les populations (hérédité polygénique). Chaque gène, pris individuellement, aurait de faibles effets sur le poids corporel, ce n’est qu’en interaction avec d’autres gènes et en interaction avec des facteurs environnementaux de prédisposition (suralimentation, sédentarité, stress) que ces gènes de susceptibilité contribueraient de façon significative à l’obésité (
Dubern et Clément, 2007
) ; soit par la contribution d’un plus petit nombre de mutations de gènes différents mais aux effets plus importants (hérédité oligogénique), intervenant sur un terrain prédisposant. L’expression de ces « oligogènes » pourrait dépendre de facteurs d’environnement (Lubrano-Berthelier et Clément,
2005
).I.4.2. Les facteurs épigénétiques
Le terme épigénétique désigne l’ensemble des modifications chimiques qui affectent le génome et modulent l’état de transcription des gènes. Ces modifications sont héritables au cours des divisions cellulaires mais n’impliquent aucun changement de la séquence d’ADN. L’observation de Barker et Osmond, que les individus nés avec un faible poids de naissance ont un taux de mortalité cardiovasculaire plus élevé une fois atteint l'âge adulte, a donné naissance à la «théorie de Barker». Cette théorie postule que des facteurs environnementaux, notamment nutritionnels, pourraient agir durant les phases précoces de la vie et définir en partie le risque de souffrir de maladie cardiovasculaire à l'âge adulte (Barker et Osmond, 1986). Barker a montré une association entre la croissance du fœtus in utero et du jeune enfant, et la susceptibilité à développer une maladie cardiovasculaire ou un dibéte de type 2 à l’âge adulte (Barker, 1998) . Depuis, de nombreuses recherches ont mis en en évidence l’existence de liens entre diverses expositions dés la vie intra-utérine, et la survenue de maladies chroniques de l’adulte les plus fréquentes comme l’obésité, le diabète, les maladies cardiovasculaires ou le cancer (Charles, 2012). Ainsi des modulations épigénétiques délétères liées à l’environnement fœtal et post-natal pourraient influencer de manière significative le risque d’obésité durant l’enfance mais également à l’âge adulte (Vickers et al., 2007). Elles provoqueraient également un risque accru de maladies coronariennes et de diabète de type 2 (Eriksson et al., 2001; Eriksson, 2007). Les facteurs environnementaux impliqués dans les modulations épigénétiques reposent en particulier sur la qualité de la nutrition fœtale (Taylor et
57 Poston, 2007). Une malnutrition fœtale pendant la 2ème et 3ème partie de la gestation semble conduire à un phénotype d'épargne responsable à l'âge adulte d'effets délétères avec l'apparition d'un syndrome métabolique (Gallou-Kabani et Junien, 2005). Globalement, les avancées concernant les déterminants périnataux de l’obésité mettent en évidence l’importance de l’environnement nutritionnel et hormonal durant la vie fœtale. Les modulations épigénétiques, qui semblent en partie réversibles, influenceraient des mécanismes hormonaux, neuronaux et autocrines contribuant à l’équilibre énergétique, pouvant conduire à terme à une obésité (Taylor et Poston, 2007 ; Paineau, 2008).
I.4.3. Les facteurs obésogènes
De très nombreux travaux ont été consacrés ces dernières années à l’étude de la vulnérabilité de la période périnatale aux toxiques (
Barouki, 2013
). La plupart des effets observés à des doses faibles concernent des expositions aux toxiques pendant cette période critique (Vandenberg et al., 2012). On considère qu’une partie de l’évolution des tissus adultes est liée à un programme, sans doute de nature épigénétique, qui s’installe durant la période périnatale. Certains composés chimiques altèrent cette programmation fœtale et néonatale conduisant ainsi à des effets qui n’apparaissent que de manière différée chez l’adulte (Gluckman et al., 2011 ; Barouki et al., 2012
,). La plupart des composés en question sont des perturbateurs endocriniens. On observe ainsi des effets sur le développement neurocognitif, les cancers, les maladies métaboliques et l’obésité. L’effet sur l’obésité est souvent associé à l’altération de l’homéostasie glucidique, à la résistance à l’insuline, voire au diabète de type 2. L’exemple est celui du distilbène qui entraîne chez la souris exposée à faible dose, une augmentation très significative de la masse adipeuse (Newbold et al., 2009
).I.4.4. Facteurs de risques anténataux
- La dénutrition pendant la grossesse
Il a été montré que les mères exposées à la famine entraînée par la seconde guerre mondiale pendant les deux premiers trimestres de la grossesse donnaient naissance à un enfant dont les risques de devenir et rester obèse plusieurs décennies plus tard étaient augmentés. En revanche, lorsque cette famine affectait les mères pendant le dernier trimestre de leur grossesse, les risques d’obésité ultérieure étaient diminués (Ravelli et al., 1999). Ces travaux soulignent que l’insuffisance d’apports nutritionnels n’a d’influence sur le fœtus que lorsqu’elle survient pendant le développement embryonnaire du système nerveux central, dont notamment l’hypothalamus, chef d’orchestre de la régulation du poids (Tounian, 2013).
58 - Le tabagisme pendant la grossesse
Le risque relatif de devenir obèse vers l’âge de 5-6 ans est multiplié par 2 chez les enfants issus de mères ayant fumé pendant leurs grossesses (von Kries et al., 2002). L’hypothèse retenue est l’induction par la nicotine d’une altération du système nerveux central pendant sa phase de développement. Les troubles du contrôle de l’appétit que présentent les enfants des mères ayant fumé pendant leur grossesse soutiennent cette hypothèse (Tounian, 2013).
- Le diabète gestationnel
Les travaux ayant cherché une relation entre l’existence d’un diabète gestationnel et une obésité ultérieure chez l’enfant à naître apportent des résultats divergents (Gillman et al. , 2003). Il existe cependant des preuves expérimentales chez l’animal montrant que l’hyperinsulinémie foetale induite par l’hyperglycémie maternelle peut altérer l’expression des neurotransmetteurs, et donc probablement détériorer l’élaboration des systèmes hypothalamiques de régulation du poids.