LE FACTEUR DE CROISSANCE INSULINIQUE DE TYPE 1, SON

1.6. LE FACTEUR DE CROISSANCE INSULINIQUE DE TYPE 1, SON RÉCEPTEUR ET SES PROTÉINES DE LIAISON

1.6.1. Structure, localisation et rôles de l’IGF-1

Le facteur insulinique de type 1 (IGF-1) fait partie de la grande famille des facteurs de croissance insuliniques qui comprend le facteur insulinique de type 2 (IGF-2) et l’insuline. L’IGF-1 mature est une protéine de 70 aa qui comporte 4 domaines désignés B (1-29 aa), C (30-41 aa), A (42-62 aa) et D (63-70 aa). Les domaines B et A de l’IGF-1 sont homologues à ceux de l’insuline (Vardatsikos et al., 2009). L’IGF-1 provient du prépro- IGF-1 composé de 130 aa qui comporte un domaine E supplémentaire de 35 aa en c- terminal. Le gène de l’IGF-1 est situé sur le chromosome 12 chez l’humain, 7 chez le rat et 10 chez la souris.

La majorité de l’IGF-1 circulante est produite au niveau du foie principalement par l’action de la GH hypophysaire (Moller et al., 1991; Yakar et al., 1999). Elle est également retrouvée en quantité plus faible dans des tissus extra-hépatiques tels que le tissu adipeux et le muscle (Moller et al., 1991). Dans l’hypophyse de rat, la présence d’ARNm de l’IGF-1 a été identifiée dans la partie antérieure et postérieure (Bach et Bondy, 1992; Eppler et al.,

2007). Des études de double marquage immunocytochimique ont permis de déterminer une colocalisation de l’IGF-1 principalement avec la GH et l’ACTH (Eppler et al., 2007).

L’IGF-1 est présente dans la circulation principalement complexée à ses protéines de liaison alors que seulement 1% demeure libre, représentant la concentration bioactive de l’IGF-1 (Rajaram et al., 1997). Il joue un rôle majeur dans la croissance de plusieurs tissus, principalement sur le tissu osseux. Il a longtemps été suggéré que l’IGF-1 produite dans le foie était la seule responsable de la croissance longitudinale activée par la GH. Cette hypothèse a été révisée dans les années 1980 pour intégrer la contribution de l’IGF-1 extra- hépatique dans cet effet (Buttler et Le Roith, 2001). De plus, une étude utilisant une souris transgénique mutée pour le gène hépatique de l’IGF-1 a montré que l’IGF-1 hépatique n’était pas indispensable au développement et à la croissance normale de la souris (Yakar et al., 1999). L’IGF-1 possède des effets similaires à l’insuline en augmentant l’utilisation du glucose par les tissus périphériques chez le rat (Moxley et al., 1990). Elle exerce également des fonctions sur le métabolisme protéique au niveau du muscle en augmentant la synthèse protéique et en diminuant la protéolyse (Fryburg, 1994).

Dans des cellules d’hypophyse antérieure de rat, l’IGF-1 inhibe la synthèse et la sécrétion de GH stimulée par le GHRH (Sheppard et Bala, 1986; Yamashita et Melmed, 1986). Ce mécanisme de régulation négative de l’expression de la GH semble être directement au niveau de l’hypothalamus et de l’hypophyse antérieure et induite par l’IGF-1 circulant (Melmed et al., 1996). Des cellules hypophysaires de rat exposées à l’IGF-1 ont également montré une augmentation de la sécrétion basale et stimulée de LH et de FSH (Pazos et al., 2004).

1.6.2. Régulation de l’expression de l’IGF-1

Le principal régulateur de la synthèse et de la sécrétion d’IGF-1 par le foie est la GH hypophysaire (Table 1). Une stimulation avec de la GH exogène, chez des rats ayant subi une hypophysectomie, augmente les niveaux d’ARNm hépatiques de l’IGF-1 (Roberts et al., 1986). L’apport alimentaire est également considéré comme un important régulateur de l’expression de l’IGF-1. Chez l’homme, un jeûne prolongé de 10 jours diminue significativement les niveaux d’IGF-1 total sériques (Clemmons et al., 1981). Chez le rat,

une restriction protéique pour une période de 7 jours diminue les niveaux d’IGF-1 plasmatiques (Thissen et al., 1990). De plus, chez des rats soumis à un jeûne pour 24, 48 ou 72 h, une diminution des niveaux d’ARNm d’IGF-1 hépatique est observée en fonction de la durée de l’intervention (Straus et Takemoto, 1990). Dans les tissus extra-hépatiques, l’expression de l’IGF-1 est contrôlée par plusieurs facteurs en plus de la GH. Dans les ostéoblastes de rats mises en culture, les niveaux d’ARNm d’IGF-1 sont augmentés par la présence de prostaglandine E2, d’hormone parathyroïdienne et d’estrogènes (Bichell et al.,

1993; Ernst et Rodan, 1991) (Table 1). Dans les études ex vivo de follicules thyroïdiens de porc, la TSH stimule l’expression du gène de l’IGF-1 (Hofbauer et al., 1995).

1.6.3. Le récepteur de l’IGF-1

Le récepteur de l’IGF-1 (IGF-1R) est transmembranaire et appartient à la grande famille des récepteurs à activité tyrosine kinase. Le précurseur de l’IGF-1R renferme 1370 aa, dont une séquence signal de 30 aa qui est clivée pour donner naissance au peptide mature. Il est composé de 2 sous unités α qui composent la portion extracellulaire du récepteur où sont situés les sites de liaison et 2 sous-unités β, qui représentent une courte région extracellulaire et une large région cytoplasmique où se trouve le domaine tyrosine kinase (Le Roith, 2003). L’IGF-1R est exprimé sous forme de dimères à la surface cellulaire et nécessite un changement conformationnel pour être activé (Ullrich et al., 1986). Chez le rat, l’IGF-1R est exprimé dans plusieurs tissus incluant le cerveau, l’hypothalamus et le rein (Bondy et al., 1992; Garcia-Segura 1997; Chin et al., 1992). Dans l’hypophyse antérieure de rat, l’IGF-1R est présent dans toutes les populations de cellules endocriniennes, particulièrement dans les somatotropes et corticotropes (Eppler et al., 2007).

1.6.4. Les voies de signalisation activées par l’IGF-1

Au niveau du domaine tyrosine kinase se trouvent trois tyrosines importantes (Y1131, Y1135 et Y 1136) dont l’auto-phosphorylation enclenche l’activation de l’IGF-1R suite à la liaison de l’IGF-1 (Gronborg et al., 1993). La phosphorylation subséquente de différents substrats dont le substrat du récepteur de l'insuline 1 (IRS-1) ou des domaines homologues à Src (SHC), mène principalement à l’activation de ERK 1-2 ou de PKB/AKT. L’activation de ERK 1-2 est associée à la prolifération et à la différentiation cellulaire mais

pourrait également être impliquée dans l’apoptose (Vincent et Feldman, 2002). Pour sa part, la stimulation de PKB/AKT peut mener à l’activation de nombreuses protéines impliquées dans le métabolisme, la transcription, la synthèse protéique, le cycle cellulaire, la survie cellulaire et l’apoptose (Vardatsikos et al., 2009).

1.6.5. Les protéines de liaison de l’IGF-1

On dénombre à ce jour six protéines de liaison des IGFs (IGFBP-1 à -6). Elles proviennent toutes du même précurseur et forment des protéines matures de 218-289 aa. Elles sont constituées de 3 domaines; les domaines C-terminal et N-terminal qui sont responsables de la liaison à l’IGF-1 et un domaine central. Ce dernier participe à la liaison de la protéine ALS (acid labile subunit) et possède les sites de modifications post- transcriptionnelles et de protéolyse (Firth et Baxter, 2002).

Dans la circulation, la majorité de l’IGF-1 (75-80 %) est retrouvée sous forme liée à l’IGFBP-3 et à la protéine ALS formant un complexe de 150 kDa. Ce complexe protège l’IGF-1 de l’action des diverses protéases et elle en prolonge la demi-vie. L’ALS est une glycoprotéine de 85 kDa dont le rôle rapporté semble se limiter à l’augmentation de la taille du complexe IGFBP-3/IGF-1 (Rajaram et al., 1997). Une autre portion des IGFBPs (20-25 %) peuvent également agir en simples transporteur afin de faciliter le transfert des IGFs vers les tissus cibles (Rajaram et al., 1997). Étant la protéine de liaison des IGFs la plus abondante de la circulation, les différents rôles et régulations de l’IGFBP-3 ont été étudiés plus en détail. En plus de ses actions dépendantes de l’IGF-1, l’IGFBP-3 exerce également des rôles au niveau de l’inhibition de la prolifération cellulaire, indépendamment de l’IGF-1 (Yamada et Lee, 2009). Ainsi, la transfection du gène de l’IGFBP-3 humain dans des fibroblastes de souris a montré une diminution significative du taux de prolifération cellulaire (Cohen et al., 1993). De plus, des études dans plusieurs lignées de cellules de cancer du sein humaines ont observé une augmentation de l’expression d’IGFBP-3 en présence d’agents antiprolifératifs tels que le TGF-β, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l’acide rétinoïque et des analogues de la vitamine D (Firth et Baxter, 2002).

L’IGFBP-3 est régulé principalement par l’IGF-1 et la GH. Une infusion iv de GH ou d’IGF-1 recombinante chez des rats ayant subi une hypophysectomie augmente significativement les niveaux d’IGFBP-3 sériques (Clemmons et al., 1989). De plus, dans une lignée cellulaire d’hépatocarcinome humain, une augmentation des niveaux d’ARNm de l’IGFBP-3 est observée 6 h post-stimulation avec de la GH et 12 h post-traitement à l’IGF-1 (Gucev et al., 1997). D’autres facteurs peuvent également affecter la régulation de l’expression de l’IGFBP-3. En effet, des études in vitro ont suggéré que la vitamine D, l’acide rétinoïque, le TGF-β et certaines cytokines pro-inflammatoires telles que l’interleukine-1 (IL-1) et -6 (IL-6) augmenterait l’ARNm de l’IGFBP-3 (Yamada et Lee, 2009). Finalement, la prise alimentaire affecte également les niveaux d’IGFBP-3. Chez des rats soumis à un jeûne d’une durée de 3 jours, les niveaux sériques d’IGFBP-3 sont significativement diminués (Frystyk et al., 1999). Finalement chez le rat, une restriction protéique de 75 % d’une durée de 3 semaines diminue significativement les niveaux d’ARNm hépatiques de l’IGFBP-3 (Higashi et al., 1998).

En résumé, l’IGF-1 est la principale hormone sécrétée sous l’action de la GH, qui exerce son action proliférative dans plusieurs tissus et organes. Ses protéines de liaison, en particulier l’IGFBP-3, assure sa biodisponibilité et exerce plusieurs actions cellulaires indépendantes de l’IGF-1.

1.7. RÔLE DES CYTOKINES INFLAMMATOIRES DANS LA RÉGULATION DES