Expression et variabilité des UGT

Expression tissulaire des UGT

Les UGT sont exprimées dans la majorité des tissus humains toutefois certains tissus les expriment plus fortement et sont donc des meilleurs sujets pour les étudier. Le foie est reconnu comme étant l’organe majeur de la glucuronidation puisqu’il possède l’expression en ARN messager (ARNm) la plus forte parmi l’ensemble des tissus humains (Figure 11).148-150 _{On y retrouve 13 des 19 enzymes UGT exprimées dont}

l’UGT2B4 qui prédomine (Figure 12).150 _{Mis à part le foie, on retrouve les tissus adipeux, les reins, le}

petit intestin, la muqueuse nasale, le colon, la trachée et l’estomac qui ont une bonne expression de ces enzymes.150 _{Les tissus du tractus gastro-intestinal, comprenant l’estomac, le petit intestin et le colon,}

ainsi que les reins sont considérés comme les tissus les plus importants du métabolisme extra-hépatique puisqu’ils sont exposés à une large gamme de composés.92 _{De plus, on retrouve les tissus hormonaux-}

dépendantes dont les ovaires, les testicules, les glandes mammaires et la prostate qui contribuent tous à la glucuronidation (Figure 11).119,142,149-151 _{La figure 13 présente les transcrits des UGT présents en}

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Figure 11 : Comparaison du niveau d’ARNm de l’ensemble des UGT en fonction des tissus humains. Figure tirée de Court 2012.150

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Figure 12 : Niveau d’expression en ARNm des UGT dans le foie adulte humain. Figure tirée de Court 2012.150

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Figure 13 : Expression tissulaire des UGT. Figure adaptée de Guillemette 2014.91

Variabilité interindividuelle des UGT

Le potentiel de glucuronidation présente une variabilité interindividuelle significative. Différents facteurs tels que l’âge, le sexe, la nutrition, l’exposition environnementale, l’influence hormonale et certaines conditions pathologiques peuvent expliquer cette variabilité.90,134

Cette variabilité débute par l’expression en ARNm des UGT. Plusieurs études ont été réalisées afin d’identifier le profil d’expression des UGT (Tableau 4).92,152,153 _{Les valeurs d’expressions entre chacune}

des études présentent des différences importantes. Une autre étude s’est penchée sur cette variabilité et a noté une variation interindividuelle allant de 45 à 184 de coefficient de variation (CV) ce qui peut expliquer pourquoi il existe autant de différence entre chacune des études précédentes (Figure 14).152,153

De façon similaire les mêmes variabilités sont observées au rein autant en en ARNm qu’en protéine allant de 72 à 159 de cv (Figure 14).153 _{On note également une variabilité dans la glucuronidation de}

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Figure 14 : Profil d’expression des UGT au foie. Figure tirée de Margaillan 2015a et Margaillan 2015b.152,153

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Tableau 4 : Regroupement des résultats de différentes études pour l’expression en ARNm des UGT dans le foie. Tableau tiré de Court 2012.150

Légende : a 156_{, b} 149_{, c} 148 _{et d}150_.

Cette variabilité peut être expliquée par les travaux de Tourancheau et coll. en 2016. L’étude du transcriptome des gènes UGT démontra que plusieurs nouveaux isoformes des UGT peuvent potentiellement être traduits en protéine. Ces protéines peuvent comporter une nouvelle séquence protéique par l’ajout d’un nouvel exon, par la délétion d’un ou d’une partie d’exon ainsi que la combinaison des évènements, et ce en 5’, 3’ ou au milieu de la séquence en ARNm.157 _{Entre autres, il fut déjà}

démontré que l’isoforme i2 produite par l’utilisation d’un exon 5b alternatif produit une protéine alternative et que celle-ci régule négativement l’activité des enzymes 1A en plus d’avoir un impact dans le métabolisme énergétique des cellules cancéreuses du colon.106-115,158 _{De plus, il fut démontré que parmi}

l’ensemble des nouveaux transcrits identifié certains d’entre eux sont presque aussi abondants que la protéine canonique dont l’UGT2B7_i8 qui représente près de 75% des transcrits de l’UGT2B7.159 _De

plus, ce nouveau transcrit quant à lui n’est pas enzymatiquement actif avec les substrats de l’UGT2B7 canonique ce qui peut également causer de la variabilité entre les individus.159

Plusieurs variations génétiques communes (fréquence plus de 1%) des gènes UGT ont été identifiées jusqu’à présent. Les polymorphismes nucléotidiques de l’ADN «single nucleotide polymorphism» (SNP)

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sont des modifications ponctuelles d’une base dans la séquence d’ADN qui peuvent entrainer différentes mutations soit des mutations non-synonymes qui se répercutent par un changement d’acide aminé de la séquence protéique, d’une mutation non-sens qui est l’ajout d’un codon «stop» ou d’une mutation synonyme qui ne change pas l’identité de l’acide aminé. Dans le cas de la mutation non-synonyme, l’acide aminé peut avoir un rôle important au niveau du site actif de l’enzyme ou des interactions avec la stabilisation du substrat dans l’enzyme. Cette modification peut entrainer un changement dans les capacités de glucuronidation de l’enzyme. Les deux paramètres impliqués qui modifient la capacité de glucuronidation sont la vitesse de la réaction ou l’affinité de l’enzyme pour le substrat.80,8178 _{En modifiant}

l’un ou l’autre de ces paramètres, il peut y avoir une amélioration ou une diminution de la capacité de l’enzyme à métaboliser la molécule. Toutes ces modifications ont un impact majeur sur la voie de glucuronidation et d’élimination des médicaments en modifiant leur pharmacocinétique tel que démontré avec le tamoxifène et l’UGT1A4.80 _{Il est important de bien caractériser cette variation pour mieux adapter}

les traitements aux patients afin de prendre en compte les effets secondaires et la toxicité reliée aux médicaments.

Figure 15 : Variabilité de glucuronidation par les UGT dans une banque de microsomes hépatique humains. Figure tirée de Court 2010.154

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